Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2021 geht an die US-Wissenschaftler David Julius und Ardem Patapoutian

Unsere Fähigkeit, Wärme, Kälte und Berührungen wahrzunehmen, ist überlebenswichtig und bildet die Grundlage für unsere Interaktion mit der Welt um uns herum. In unserem täglichen Leben nehmen wir diese Empfindungen als selbstverständlich hin, aber wie werden Nervenimpulse ausgelöst, damit Temperatur und Druck wahrgenommen werden können? Diese Frage wurde von den diesjährigen Nobelpreisträgern gelöst.

David Julius nutzte Capsaicin, eine scharfe Verbindung aus Chilischoten, die ein brennendes Gefühl hervorruft, um einen Sensor in den Nervenenden der Haut zu identifizieren, der auf Hitze reagiert. Ardem Patapoutian verwendete druckempfindliche Zellen, um eine neue Klasse von Sensoren zu entdecken, die auf mechanische Reize in der Haut und in inneren Organen reagieren. Diese bahnbrechenden Entdeckungen lösten intensive Forschungsaktivitäten aus, die zu einer raschen Erweiterung unseres Verständnisses darüber führten, wie unser Nervensystem Wärme, Kälte und mechanische Reize wahrnimmt. Die Preisträger identifizierten entscheidende Lücken in unserem Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen unseren Sinnen und der Umwelt.

Wie nehmen wir die Welt wahr?

Eines der großen Rätsel, vor denen die Menschheit steht, ist die Frage, wie wir unsere Umwelt wahrnehmen. Die Mechanismen, die unseren Sinnen zugrunde liegen, haben unsere Neugier seit Jahrtausenden geweckt, z. B. wie Licht von den Augen wahrgenommen wird, wie Schallwellen auf unser Innenohr wirken und wie verschiedene chemische Verbindungen mit den Rezeptoren in unserer Nase und unserem Mund interagieren und so Geruch und Geschmack erzeugen. Wir haben auch andere Möglichkeiten, die Welt um uns herum wahrzunehmen. Stellen Sie sich vor, Sie gehen an einem heißen Sommertag barfuß über eine Wiese. Sie spüren die Wärme der Sonne, das Streicheln des Windes und die einzelnen Grashalme unter Ihren Füßen. Diese Eindrücke von Temperatur, Berührung und Bewegung sind wesentlich für unsere Anpassung an die sich ständig verändernde Umgebung.

Im 17. Jahrhundert stellte sich der Philosoph René Descartes vor, dass Fäden die verschiedenen Teile der Haut mit dem Gehirn verbinden. Auf diese Weise würde ein Fuß, der eine offene Flamme berührt, ein mechanisches Signal an das Gehirn senden. Spätere Entdeckungen zeigten, dass es spezialisierte sensorische Neuronen gibt, die Veränderungen in unserer Umgebung wahrnehmen. Joseph Erlanger und Herbert Gasser erhielten 1944 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckung verschiedener Arten von sensorischen Nervenfasern, die auf unterschiedliche Reize reagieren, zum Beispiel auf schmerzhafte und nicht schmerzhafte Berührungen. Seitdem hat sich gezeigt, dass die Nervenzellen hochspezialisiert sind, um verschiedene Arten von Reizen zu erkennen und weiterzuleiten, was eine differenzierte Wahrnehmung unserer Umgebung ermöglicht, z. B. unsere Fähigkeit, Unterschiede in der Beschaffenheit von Oberflächen durch unsere Fingerspitzen zu spüren, oder unsere Fähigkeit, sowohl angenehme Wärme als auch schmerzhafte Hitze wahrzunehmen.

Vor den Entdeckungen von David Julius und Ardem Patapoutian gab es in unserem Verständnis, wie das Nervensystem unsere Umwelt wahrnimmt und interpretiert, noch eine grundlegende ungelöste Frage: Wie werden Temperatur und mechanische Reize im Nervensystem in elektrische Impulse umgewandelt?

Die Wissenschaft heizt auf!

In der zweiten Hälfte der 1990er Jahre sah David Julius von der University of California, San Francisco, USA, die Möglichkeit für große Fortschritte, indem er analysierte, wie die chemische Verbindung Capsaicin das brennende Gefühl verursacht, das wir beim Kontakt mit Chilischoten empfinden. Es war bereits bekannt, dass Capsaicin Nervenzellen aktiviert, die Schmerzempfindungen auslösen, aber wie diese Chemikalie diese Funktion tatsächlich ausübt, war ein ungelöstes Rätsel. Julius und seine Mitarbeiter erstellten eine Bibliothek mit Millionen von DNA-Fragmenten, die den Genen entsprechen, die in den sensorischen Neuronen exprimiert werden, die auf Schmerz, Hitze und Berührung reagieren können. Julius und seine Kollegen stellten die Hypothese auf, dass die Bibliothek ein DNA-Fragment enthalten würde, das für das Protein kodiert, das auf Capsaicin reagieren kann. Sie exprimierten einzelne Gene aus dieser Sammlung in kultivierten Zellen, die normalerweise nicht auf Capsaicin reagieren. Nach einer mühsamen Suche wurde ein einziges Gen identifiziert, das die Zellen für Capsaicin empfindlich machen konnte. Das Gen für die Capsaicinempfindlichkeit war gefunden! Weitere Experimente zeigten, dass das identifizierte Gen für ein neuartiges Ionenkanalprotein kodierte, und dieser neu entdeckte Capsaicin-Rezeptor wurde später TRPV1 genannt. Als Julius die Fähigkeit des Proteins untersuchte, auf Wärme zu reagieren, erkannte er, dass er einen Wärmerezeptor entdeckt hatte, der bei Temperaturen aktiviert wird, die als schmerzhaft empfunden werden.

Die Entdeckung von TRPV1 war ein großer Durchbruch, der den Weg zur Entschlüsselung weiterer Temperaturrezeptoren ebnete. Unabhängig voneinander nutzten David Julius und Ardem Patapoutian die chemische Substanz Menthol, um TRPM8 zu identifizieren, einen Rezeptor, der nachweislich durch Kälte aktiviert wird. Weitere Ionenkanäle, die mit TRPV1 und TRPM8 verwandt sind, wurden identifiziert und es wurde festgestellt, dass sie durch eine Reihe verschiedener Temperaturen aktiviert werden. Viele Labors führten Forschungsprogramme durch, um die Rolle dieser Kanäle bei der Wärmeempfindung zu untersuchen, indem sie genetisch manipulierte Mäuse verwendeten, denen diese neu entdeckten Gene fehlten. David Julius' Entdeckung von TRPV1 war der Durchbruch, der es uns ermöglichte zu verstehen, wie Temperaturunterschiede elektrische Signale im Nervensystem auslösen können.

Forschung unter Druck!

Während sich die Mechanismen für das Temperaturempfinden entfalteten, blieb unklar, wie mechanische Reize in unseren Tastsinn und Drucksinn umgewandelt werden können. Forscher hatten bereits mechanische Sensoren in Bakterien gefunden, aber die Mechanismen, die dem Tastsinn bei Wirbeltieren zugrunde liegen, blieben unbekannt. Ardem Patapoutian, der bei Scripps Research in La Jolla, Kalifornien, USA, arbeitet, wollte die schwer fassbaren Rezeptoren identifizieren, die durch mechanische Reize aktiviert werden.

Patapoutian und seine Mitarbeiter identifizierten zunächst eine Zelllinie, die ein messbares elektrisches Signal abgab, wenn einzelne Zellen mit einer Mikropipette angestochen wurden. Es wurde angenommen, dass es sich bei dem durch die mechanische Kraft aktivierten Rezeptor um einen Ionenkanal handelt, und in einem nächsten Schritt wurden 72 Kandidatengene identifiziert, die für mögliche Rezeptoren kodieren. Diese Gene wurden eines nach dem anderen inaktiviert, um das für die Mechanosensitivität in den untersuchten Zellen verantwortliche Gen zu finden. Nach einer mühsamen Suche gelang es Patapoutian und seinen Mitarbeitern, ein einziges Gen zu identifizieren, dessen Ausschaltung die Zellen unempfindlich gegenüber Stößen mit der Mikropipette machte. Ein neuer und völlig unbekannter mechanosensitiver Ionenkanal war entdeckt worden und erhielt den Namen Piezo1, nach dem griechischen Wort für Druck (í; píesi). Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Piezo1 wurde ein zweites Gen entdeckt und Piezo2 genannt. Es wurde festgestellt, dass sensorische Neuronen Piezo2 in hohem Maße exprimieren, und weitere Studien belegten, dass Piezo1 und Piezo2 Ionenkanäle sind, die direkt durch Druck auf die Zellmembranen aktiviert werden.

Der Durchbruch von Patapoutian führte zu einer Reihe von Veröffentlichungen seiner und anderer Gruppen, die zeigten, dass der Piezo2-Ionenkanal für den Tastsinn wesentlich ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Piezo2 eine Schlüsselrolle bei der äußerst wichtigen Wahrnehmung von Körperposition und Bewegung, der so genannten Propriozeption, spielt. In weiteren Arbeiten wurde gezeigt, dass Piezo1- und Piezo2-Kanäle weitere wichtige physiologische Prozesse regulieren, darunter Blutdruck, Atmung und Kontrolle der Harnblase.

Das macht alles Sinn!

Die bahnbrechenden Entdeckungen der TRPV1-, TRPM8- und Piezokanäle durch die diesjährigen Nobelpreisträger haben es uns ermöglicht zu verstehen, wie Wärme, Kälte und mechanische Kräfte die Nervenimpulse auslösen können, die es uns ermöglichen, unsere Umwelt wahrzunehmen und uns an sie anzupassen. Die TRP-Kanäle sind von zentraler Bedeutung für unsere Fähigkeit, die Temperatur wahrzunehmen. Der Piezo2-Kanal verleiht uns den Tastsinn und die Fähigkeit, die Position und Bewegung unserer Körperteile zu spüren. TRP- und Piezokanäle tragen auch zu zahlreichen weiteren physiologischen Funktionen bei, die von der Wahrnehmung von Temperatur oder mechanischen Reizen abhängen. Intensive Forschungsarbeiten, die auf die diesjährigen Nobelpreis-Entdeckungen zurückgehen, konzentrieren sich auf die Klärung ihrer Funktionen bei einer Vielzahl physiologischer Prozesse. Dieses Wissen wird genutzt, um Behandlungen für eine Vielzahl von Krankheiten, einschließlich chronischer Schmerzen, zu entwickeln.