CAR-T-Zellen, die RN7SL1 exprimieren, können körpereigene Immunzellen gegen schwer zu behandelnde Krebsarten aktivieren
Die chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, bei der gentechnisch veränderte T-Zellen zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt werden, hat sich bei der Behandlung solider Tumore oft als schwierig erwiesen. CAR-T-Zellen müssen ein bestimmtes Ziel auf den Krebszellen erkennen, um sie zu töten. Krebszellen verfügen jedoch nicht immer über dieses Ziel, oder sie finden Wege, das Ziel zu verbergen und für den Angriff der CAR-T-Zellen unsichtbar zu bleiben. Eine neue Studie von Penn Medicine, die online in Cell veröffentlicht wurde, zeigt, dass RN7SL1, eine natürlich vorkommende RNA, die körpereigenen natürlichen T-Zellen aktivieren kann, um die Krebszellen aufzuspüren, die der Erkennung durch CAR-T-Zellen entgangen sind. Dies könnte dazu beitragen, die Behandlung solider Tumore, die die meisten menschlichen Krebsarten ausmachen, zu verbessern.
Das Bild einer CAR-T-Zelle.
Courtesy of Penn Medicine.
"CAR-T-Zellen sind normalerweise wie einsame Soldaten ohne Verstärkung. Wenn man ihnen jedoch die richtigen Werkzeuge an die Hand gibt, können sie das körpereigene Immunsystem ankurbeln und ihm bei der Bekämpfung von Krebszellen helfen, die von den CAR-T-Zellen allein nicht erkannt werden", so der Co-Autor Andy J. Minn, MD, PhD, Professor für Strahlenonkologie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und Direktor des Mark Foundation Center for Immunotherapy, Immune Signaling, and Radiation an der Penn.
Das erste Mittel ist eine körpereigene RNA namens RN7SL1, die aus körpereigenen Zellen stammt. Wenn sie jedoch von CAR-T-Zellen an einen Tumor abgegeben wird, ahmt RN7SL1 eine virale RNA nach. Genau wie nach einer Virusinfektion erwacht ein Teil des körpereigenen Immunsystems, die so genannten angeborenen Immunzellen, wenn sie das von den CAR-T-Zellen gelieferte RN7SL1 sehen. Diese angeborenen Immunzellen können nun die körpereigenen T-Zellen stimulieren und sie mobilisieren, sich dem Angriff auf den Krebs anzuschließen. Wie die CAR-T-Zellen benötigen jedoch auch die natürlichen T-Zellen des Körpers ein Ziel auf den Krebszellen, das sie erkennen und angreifen können. Das zweite Werkzeug, das die CAR-T-Zellen zur Verfügung stellen, sind daher fremde Antigene, die auf die Oberfläche der Krebszellen "gemalt" werden und sie im Wesentlichen für die Tötung durch die natürlichen T-Zellen markieren.
Anhand von Mausmodellen haben die Forscher gezeigt, dass die Ausstattung der CAR-T-Zellen mit diesem Doppelschlag zur Rekrutierung des körpereigenen Immunsystems einen Rückfall des Tumors verhindert, selbst wenn viele der Krebszellen von den CAR-T-Zellen allein nicht erkannt und abgetötet werden können. Die Entwicklung von CAR-T-Zellen, die RN7SL1 und fremde Antigene abgeben, kann daher dazu beitragen, die üblichen Wege zu bekämpfen, auf denen solide Tumoren den CAR-T-Zellen entkommen, und so die Wirksamkeit zu verbessern.
Die Studie zeigt, dass RN7SL1 nicht nur dazu beiträgt, das natürliche Immunsystem des Körpers zu rekrutieren, sondern auch die Funktion der CAR-T-Zellen selbst verbessern kann. CAR-T-Zellen, die RN7SL1 exprimieren, haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie länger überleben, besser in den Tumor eindringen und eine bessere Funktion gegen den Tumor beibehalten.
"Strategien, die gleichzeitig CAR-T-Zellen einsetzen, die Funktion endogener T-Zellen verbessern und gängigen Unterdrückungsmechanismen entgegenwirken, können wirksame kombinatorische Ansätze zur Verbesserung der Reaktionen auf solide Tumore bieten", sagte der Co-Autor der Studie, Dr. Carl H. June, Richard W. Vague Professor für Immuntherapie in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin und Direktor des Zentrums für zelluläre Immuntherapien und des Parker-Instituts für Krebsimmuntherapie an der Universität von Pennsylvania.
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