Lipide der Hirnzellmembranen spielen möglicherweise eine große Rolle beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit
Lipide wurden für die Therapie der Alzheimer-Krankheit bisher weitgehend übersehen
Die Alzheimer-Krankheit tritt überwiegend bei älteren Menschen auf, aber die Art und Weise, wie altersbedingte Veränderungen der Lipidzusammensetzung die Regulierung biologischer Prozesse beeinflussen, ist noch immer nicht gut verstanden. Es wurden Zusammenhänge zwischen Lipid-Ungleichgewicht und Krankheit festgestellt, wobei Lipid-Veränderungen die Bildung von Amyloid-Plaques, einem Markenzeichen der Alzheimer-Krankheit, verstärken.
Es wurden Zusammenhänge zwischen einem Ungleichgewicht der Lipide und Krankheiten festgestellt, wobei Lipidveränderungen die Bildung von Amyloid-Plaques, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit, verstärken. Dieses Ungleichgewicht inspirierte die Forscher dazu, die Rolle der Lipide zu erforschen, aus denen die Zellmembranen der Gehirnzellen bestehen. In Biointerphases berichten die Forscher über die bedeutende Rolle, die Lipide bei der Regulierung von C99, einem Protein innerhalb des Amyloid-Wegs, und dem Fortschreiten der Krankheit spielen könnten.
Amanda Dyrholm Stange, Jenny Pin-Chia Hsu, Lisbeth Ravnkilde, Nils Berglund, and Birgit Schiøtt
Dieses Ungleichgewicht inspirierte Forscher der Universität Aarhus in Dänemark dazu, die Rolle der Lipide zu erforschen, aus denen die Zellmembranen der Gehirnzellen bestehen.
In der Zeitschrift Biointerphases von AIP Publishing berichten die Forscher über die bedeutende Rolle, die Lipide bei der Regulierung von C99, einem Protein innerhalb des Amyloid-Stoffwechsels, und dem Fortschreiten der Krankheit spielen könnten. Lipide wurden bisher aus therapeutischer Sicht meist übersehen, wahrscheinlich weil ihr Einfluss auf die biologische Funktion noch nicht vollständig verstanden ist.
Toxische Amyloid-Plaques werden im Gehirn gebildet, wenn eine Reihe von Enzymen das Protein APP, das in der neuronalen Zellmembran sitzt, spaltet, um C99 zu bilden, das wiederum gespalten wird, um das Amyloid-beta-Peptid freizusetzen, das Plaques bilden kann.
Sowohl C99 als auch APP sind in der Lage, sich vor der Spaltung zu schützen, indem sie Homodimere bilden, ein Protein, das aus zwei identischen Polypeptidketten besteht. Die Interaktion zwischen den C99-Molekülen wird durch Lipide reguliert, aus denen die Membran besteht, in der das Protein sitzt.
"Wir haben gezeigt, dass eine Veränderung des Cholesteringehalts in der neuronalen Zellmembran die Dimerisierung von C99 verändern kann", sagt Amanda Dyrholm Stange, eine der Autorinnen. "Unsere Arbeit legt nahe, dass altersbedingte Veränderungen des Cholesteringehalts in der Membran die C99-C99-Wechselwirkung schwächen, was folglich die 'schützende' Wirkung des Dimerisierungsprozesses verringert, was zu der Hypothese führt, warum bei älteren Menschen mehr toxische Amyloid-beta-Peptide freigesetzt werden."
Therapeutika für die Alzheimer-Krankheit haben derzeit "eine sehr hohe Versagensrate, wobei keine Therapeutika für einen sehr langen Zeitraum entwickelt werden, so dass eine neue Strategie dringend benötigt wird", sagte Co-Autor Nils Anton Berlund. "Der Versuch, die Zusammensetzung der Lipidmembran zu modulieren, wäre eine völlig neue Klasse von Alzheimer-Therapeutika, aber auch eine enorme Herausforderung ohne Nebenwirkungen."
Die Forscher postulieren, dass es sich lohnen könnte, die Strategie weg vom Targeting der Proteine hin zum Targeting der Lipidkonzentration der Membranen zu verlagern.
"Wir hoffen, dass unsere Arbeit dazu führen wird, dass die Pharma-/Biotechnologie-Branche die Lipidmodulation als Mittel zum Targeting in der Medikamentenentwicklung wählt, weil diese Veränderungen in der Lipidzusammensetzung nicht nur mit Alzheimer, sondern mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht werden - von Diabetes bis hin zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen", sagt Co-Autorin Birgit Schiøtt. "Wir hoffen auch, dass dies zu mehr Forschung und Finanzierung zum Verständnis der grundlegenden Wissenschaft hinter den möglichen regulatorischen Rollen der Lipide führen wird."
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