Entzündungshemmendes Medikament schützt im Tiermodell vor tödlicher Entzündung durch COVID-19
Mount Sinai-Forscher haben herausgefunden, dass ein weithin verfügbares und kostengünstiges Medikament, das auf Entzündungsgene abzielt, die Morbidität und Mortalität bei Mäusen, die mit SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht, infiziert sind, reduziert. In einer Studie, die heute in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht wurde, berichtet das Team, dass das Medikament, Topotecan (TPT), die Expression von Entzündungsgenen in der Lunge von Mäusen bereits vier Tage nach der Infektion hemmte, ein Befund mit potenziellen Implikationen für die Behandlung von Menschen.
Ivan Marazzi, PhD, Außerordentlicher Professor für Mikrobiologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Mount Sinai Health System
"Bisher gibt es in präklinischen Modellen von SARS-CoV-2 keine Therapien - weder antivirale, Antikörper oder Plasma -, die gezeigt haben, dass sie die SARS-CoV-2-Krankheitslast reduzieren, wenn sie nach mehr als einem Tag nach der Infektion verabreicht werden", sagt Senior-Autor Ivan Marazzi, PhD, Associate Professor für Mikrobiologie an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai. "Das ist ein großes Problem, denn Menschen, die eine schwere COVID19-Infektion haben und ins Krankenhaus eingeliefert werden, zeigen oft erst viele Tage nach der Infektion Symptome. Wir haben einen anderen Ansatz gewählt und nach einer potenziellen Therapie gesucht, die in späteren Stadien der Krankheit eingesetzt werden kann. Wir fanden heraus, dass die TOP1-Inhibitoren, die Tage nach der Infektion verabreicht werden, die Expression von hyperinflammatorischen Genen in der Lunge der infizierten Tiere immer noch einschränken und das Ergebnis der Infektion verbessern können." Darüber hinaus, so Dr. Marazzi, sind Topotecan (TPT), ein von der FDA zugelassener Topoisomerase I (TOP1)-Inhibitor, sowie seine Derivate kostengünstige Inhibitoren in klinischer Qualität, die in den meisten Ländern der Welt für den Einsatz als Antibiotika und Anti-Krebs-Mittel verfügbar sind.
Obwohl die Pathophysiologie von SARS-CoV-2 noch nicht vollständig verstanden ist, haben Wissenschaftler beobachtet, dass das Virus eine übermäßige Produktion von Zytokinen und Chemokinen auslöst - Chemikalien, die von Zellen des Immunsystems zur Bekämpfung der Infektion ausgeschüttet werden. Eine übertriebene Reaktion des Immunsystems, die charakteristischerweise in der Lunge von COVID-19-Patienten auftritt, kann den infizierten Bereich mit weißen Blutkörperchen überschwemmen, was zu Entzündungen, möglichen Gewebeschäden, Organversagen und Tod führt. Eine Reduktion des Entzündungszustandes bei solchen Patienten könnte daher deren klinische Ergebnisse verbessern.
In einer früheren Studie, die 2016 in Science veröffentlicht wurde, fand dieselbe Gruppe am Mount Sinai heraus, dass die Hemmung der Aktivierung von Entzündungsgenen helfen könnte, den Tod von Tieren durch virale und bakterielle Infektionen zu verhindern, und schlug vor, dass dies eine wirksame Strategie gegen zukünftige Pandemien sein könnte. Die aktuelle Studie, die vom Mount Sinai zusammen mit Partnern aus Singapur, Hongkong, Großbritannien, den USA und anderen globalen Standorten geleitet wird, erweitert diese frühere Arbeit, um zu zeigen, wie eine epigenetische Therapie (die sich mit den chemischen Modifikationen befasst, die die Genexpression beeinflussen) gegen schwere Fälle von COVID-19 eingesetzt werden könnte.
Die Forschungsergebnisse des Teams deuten darauf hin, dass viele andere entzündungshemmende Wirkstoffe gegen COVID-19 weniger wirksam sind, weil sie nur auf einen einzelnen Entzündungsmediator, wie IL6 oder IL1, oder ein bestimmtes Genexpressionsprogramm abzielen. "Tatsache ist, dass eine Vielzahl von Entzündungsgenen und Signalwegen während einer SARS-CoV-2-Infektion dysreguliert werden", erklärte die Hauptautorin Jessica Sook Yuin Ho, PhD, eine Postdoc-Forscherin am Icahn Mount Sinai. "Wir konnten zeigen, dass TOP1-Inhibitoren in der Lage waren, die Expression von Entzündungsgenen in Tiermodellen breit und systemisch zu dämpfen, unabhängig vom Gen oder Aktivierungsweg."
Co-Autor Mikhail Spivakov, PhD, Leiter der Gruppe für funktionelle Genkontrolle am MRC London Institute of Medical Sciences, fügte hinzu: "Wir fanden heraus, dass eine Infektion weitreichende Veränderungen in den 3D-Verbindungen zwischen Entzündungsgenen und den 'molekularen Schalter'-Regionen hervorruft, die ihre Expression kontrollieren. Dies könnte teilweise erklären, warum die Hemmung der Topoisomerase, eines Proteins, das bei der Umformung der DNA hilft, die hyperinflammatorische Reaktion der Zellen dämpft."
Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Behandlungsstrategie beim Menschen wird demnächst in klinischen Einrichtungen auf der ganzen Welt untersucht, unter anderem in Indien, wo vor kurzem eine Studie begonnen hat, und in Singapur, wo der National Medical Research Council of Singapore ebenfalls eine klinische Studie der Phase 1 zur Hemmung der Topoisomerase 1 bei COVID-19 finanziert hat. Es wird erwartet, dass auch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine wichtige Rolle bei nachfolgenden Studien spielen wird.
"Die Ergebnisse unserer Arbeit legen nahe, dass das Repurposing des TOP1-Inhibitors eine wertvolle globale Strategie zur Behandlung schwerer Fälle von COVID-19 sein könnte", betont Dr. Marazzi. "Besonders attraktiv ist die Tatsache, dass TPT bereits von der FDA zugelassen ist und dass seine Derivate kostengünstig sind, da es weltweit generische Formulierungen gibt. Das macht diese Medikamente leicht zugänglich und für den sofortigen Einsatz sowohl in Entwicklungsländern als auch in Industrieländern auf der ganzen Welt verfügbar."
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