Forscher identifizieren mehrere Moleküle, die die SARS-Cov-2-Polymerase-Reaktion abschalten
Eine Bibliothek von Molekülen mit einzigartigen strukturellen und chemischen Merkmalen hemmt die neuartige Coronavirus-Polymerase, ein zentrales Zielmolekül für COVID-19
SARS-CoV-2, das Coronavirus, das die globale COVID-19-Pandemie verursacht, verwendet ein Protein namens Polymerase, um sein Genom in infizierten menschlichen Zellen zu replizieren. Die Beendigung der Polymerase-Reaktion stoppt das Wachstum des Coronavirus und führt zu seiner Ausrottung durch das Immunsystem des menschlichen Wirts.
Diese Abbildung zeigt, dass der Einbau der drei Nukleotid-Analoga Carbovir-5'-Triphosphat (Car-TP), Entecavir-5'-Triphosphat (Ent-TP) und Ganciclovir-5'-Triphosphat (Gan-TP) durch die SARS-CoV-2-Polymerase die virale Polymerase-Reaktion beendet. Die Reaktionsprodukte wurden mittels MALDI-TOF-Massenspektrometrie nachgewiesen.
Jingyue Ju,/Columbia Engineering
Forscher von Columbia Engineering und der University of Wisconsin-Madison haben eine Bibliothek von Molekülen identifiziert, die die SARS-CoV-2-Polymerase-Reaktion abschalten - ein wichtiger Schritt, der das Potenzial dieser Moleküle als Leitsubstanzen für die Entwicklung von COVID-19-Therapeutika aufzeigt. Fünf dieser Moleküle sind bereits von der FDA für die Behandlung anderer Virusinfektionen wie HIV/AIDS, Zytomegalievirus und Hepatitis B zugelassen.
Das Columbia-Team vermutete zunächst, dass das aktive Triphosphat des Hepatitis-C-Medikaments Sofosbuvir und seines Derivats als potenzieller Inhibitor der SARS-CoV-2-Polymerase wirken könnte, basierend auf der Analyse ihrer molekularen Eigenschaften und der Replikationserfordernisse sowohl des Hepatitis-C-Virus als auch der Coronaviren. Unter der Leitung von Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele Professor of Engineering, Professor für Chemieingenieurwesen und Pharmakologie und Direktor des Center for Genome Technology & Biomolecular Engineering an der Columbia University, arbeiteten sie dann mit Robert N. Kirchdoerfer, Assistenzprofessor für Biochemie und Experte für die Untersuchung von Coronavirus-Polymerasen am Institut für molekulare Virologie der Universität von Wisconsin-Madison und der Abteilung für Biochemie zusammen.
In einer früheren Reihe von Experimenten, in denen die Eigenschaften der Polymerase des Coronavirus, das SARS verursacht, getestet wurden, stellten die Forscher fest, dass das Triphosphat von Sofosbuvir die Viruspolymerase-Reaktion beenden konnte. Dann zeigten sie, dass Sofosbuvir und vier weitere Nukleotidanaloga (die aktiven Triphosphatformen der HIV-Inhibitoren Alovudin, Zidovudin, Tenofovir-Alafenamid und Emtricitabin) die SARS-CoV-2-Polymerase ebenfalls mit unterschiedlicher Wirksamkeit hemmen.
Auf der Grundlage der in diesen Untersuchungen gewonnenen molekularen Erkenntnisse entwickelte das Team eine Strategie zur Auswahl von 11 nukleotidanalogen Molekülen mit einer Vielzahl von strukturellen und chemischen Merkmalen als potenzielle Inhibitoren der Polymerasen von SARS-CoV und SARS-CoV-2. Während alle 11 getesteten Moleküle eine Inkorporation zeigten, zeigten sechs eine sofortige Beendigung der Polymerase-Reaktion, zwei eine verzögerte Beendigung und drei keine Beendigung der Polymerase-Reaktion.
Prodrug-Medikamente von fünf dieser Nukleotid-Analoga (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine und Entecavir), die die SARS-CoV-2-Polymerase-Reaktion beenden, sind von der FDA für die Behandlung anderer Virusinfektionen zugelassen und ihr Sicherheitsprofil ist gut etabliert. Sobald die Wirksamkeit der Medikamente zur Hemmung der viralen Replikation in Zellkultur in zukünftigen Untersuchungen nachgewiesen ist, können die Kandidatenmoleküle und ihre modifizierten Formen für die Entwicklung potenzieller COVID-19-Therapien evaluiert werden.
"Bei unseren Bemühungen zur Bewältigung dieses globalen Notfalls sind wir sehr zuversichtlich, dass die strukturellen und chemischen Merkmale der von uns identifizierten Moleküle in Korrelation mit ihrer hemmenden Wirkung auf die SARS-CoV-2-Polymerase als Leitfaden für das Design und die Synthese neuer Verbindungen für die Entwicklung von COVID-19-Therapeutika verwendet werden können", sagt Ju. "Wir sind äusserst dankbar für die grosszügige Forschungsunterstützung, die es uns ermöglichte, dieses Projekt rasch voranzubringen. Ich bin auch dankbar für die herausragenden Beiträge jedes Mitglieds unseres gemeinschaftlichen Forschungskonsortiums".
Hinweis: Dieser Artikel wurde mit einem Computersystem ohne menschlichen Eingriff übersetzt. LUMITOS bietet diese automatischen Übersetzungen an, um eine größere Bandbreite an aktuellen Nachrichten zu präsentieren. Da dieser Artikel mit automatischer Übersetzung übersetzt wurde, ist es möglich, dass er Fehler im Vokabular, in der Syntax oder in der Grammatik enthält. Den ursprünglichen Artikel in Englisch finden Sie hier.
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