Organische Synthese mit kleinem Volumen und hohem Durchsatz

Neue Methode zur Synthese und Bewertung einer großen Anzahl von Wirkstoff-Leads

11.07.2019 - Niederlande

Alexander Dömling, Professor für Drug Design an der Universität Groningen, hat eine Methode entwickelt, um schnell Tausende neuer Moleküle zu synthetisieren und ihre Eigenschaften als potenzielle Medikamente zu bewerten. In einem von Science Advances veröffentlichten Papier zeigt er, dass diese Methode gut funktioniert, wenn sie auf die Borsäurechemie angewendet wird, eine wichtige Technik in der synthetischen organischen Chemie. Die Studie ergab auch einen Inhibitor der Phosphatase MptpB, einem Virulenzfaktor der Mycobacterium tuberculosis, der bisher als "unmedikamentierbares" Ziel galt.

"Wir nutzen eine miniaturisierte Technologie, um organische Chemie im Nanoliterbereich für die Medikamentenentwicklung durchzuführen", erklärt Dömling. "Auf diese Weise können wir eine große Anzahl von Varianten von Wirkstoffkandidaten erstellen und diese in einem Hochdurchsatzsystem auf die gewünschten Eigenschaften prüfen." Er nennt das von ihm Anfang dieses Jahres vorgestellte System "beispiellos" für die organische Chemie: "Dieses Feld hat noch nicht die Hochdurchsatzmethoden angenommen, die anderswo üblich sind".

Bausteine

Dömling verwendet akustisches Dispensieren, eine Technik, die Mitte der 2000er Jahre in der Zellbiologie und Biochemie eingeführt wurde. Die Reagenzien werden in kleinen Vertiefungen in den Quellplatten gelagert. Mit Hilfe von Ultraschallimpulsen wird ein kleines Nanolitertröpfchen aus den Wells in ein anderes Well auf eine darüber liegende invertierte Platte, die sogenannte Zielplatte, geschossen. Das winzige Tröpfchen klebt an diesem neuen Well. Ein computergesteuertes System positioniert die Zielplatte, um vier verschiedene Reaktanden mit jeweils einem anderen chemischen Baustein aufzunehmen. Diese werden dann miteinander reagieren gelassen.

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Mit dieser Methode können wir schnell Tausende von Variantenmolekülen synthetisieren, indem wir eine große Anzahl von leicht unterschiedlichen Bausteinen verwenden", sagt Dömling. Für ein Molekül aus vier Bausteinen mit jeweils 1.000 Versionen ergibt sich eine Anzahl von 1012 verschiedenen Molekülen. "Mit herkömmlichen Methoden der organischen Chemie würde dies eine unglaublich lange Zeit in Anspruch nehmen, um zu synthetisieren und zu bewerten.

One-Pot-Ansatz

Im System von Dömling werden in den Wells eine große Anzahl von Varianten in Nanoliter-Volumen produziert. Diese Wells werden dann entnommen und mittels Massenspektrometrie analysiert, um zu sehen, ob das gewünschte Molekül produziert wurde. Das ist unsere Qualitätskontrolle, die auch Auskunft über die Reaktivität der Bausteine gibt. Abschließend werden die synthetisierten Moleküle auf eine erforderliche Eigenschaft getestet.

In zwei zuvor veröffentlichten Arbeiten beschrieb Dömling diesen Ansatz für die Synthese von Isochinolin und Indolderivaten. Jetzt zeigt er, dass die Methode auch für die Boronsäurechemie funktioniert, die zu einem sehr wichtigen Werkzeug in der organischen Chemie geworden ist. Boronsäuren werden als Zwischenprodukte beim Aufbau verschiedener Kohlenstoffbindungen eingesetzt und sind auch als potenzielle Proteinhemmer von Interesse.

In dieser neuen Studie zeigen Dömling und seine Mitarbeiter, dass die Boronsäure-Reaktionen gut funktionieren. Wir verwenden einen Ein-Topf-Ansatz mit milden Bedingungen. Dies hat den zusätzlichen Vorteil, dass für die Boronsäure keine Schutzgruppen benötigt werden, was die Synthese erleichtert. Wie die Projektleiter Dr. Neochoritis und Dr. Shaabani erklären, ist die Borsäure-Synthese traditionell sequentiell, synthetisch anspruchsvoll und zeitaufwendig.

Tuberkulose

Die Studie zeigt auch, dass die Nanomolreaktionen bis auf Millimolmengen skaliert werden können, was zu guten Erträgen führt. Das Screening der Endprodukte in den Zielplatten führt zu einer interessanten Verbindung, die als Inhibitor der Phosphatase MptpB, einem Virulenzfaktor der Mycobacterium tuberculosis, wirkt. Bisher galt diese Klasse von Phosphatasen aufgrund ihrer hochgeladenen aktiven Stelle als unbedenklich.

Zusammenfassend zeigen die neuen Experimente, dass die Eintopfreaktion mit Borsäure unter milden Bedingungen im Nanomolbereich eine hohe Erfolgsrate hat und gute Erträge liefert. Wir glauben, dass unser Ansatz die Zugänglichkeit des chemischen Raums der Borsäure für Anwendungen in der Synthese, der chemischen Biologie und der Arzneimittelentdeckung deutlich erweitern wird", sagt Dömling. Die Ergebnisse zeigen auch, dass die Hochdurchsatzmethode für verschiedene chemische Reaktionen funktioniert. Unser langfristiges Ziel ist es, dies zu einem automatisierten System zu entwickeln, bei dem künstliche Intelligenz zur Verfeinerung und Optimierung von Medikamentenkandidaten eingesetzt wird.

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