Netzwerke der Genaktivität steuern die Organentwicklung

28.06.2019 - Deutschland

Erstmals haben Wissenschaftler vergleichend die genetischen Programme entschlüsselt, die die Entwicklung wichtiger Organe beim Menschen und bei anderen ausgewählten Säugetieren – Rhesusaffe, Maus, Ratte, Kaninchen und Opossum – vor und nach der Geburt steuern. Die Molekularbiologen der Universität Heidelberg analysierten dazu mithilfe moderner Sequenzierungstechnologien neben Gehirn und Herz auch Leber, Niere, Hoden und Eierstock. Ihre großangelegte Studie hat unter anderem gezeigt, dass alle untersuchten Organe fundamentale und ursprüngliche Genaktivitäts-Netzwerke aufweisen, die bereits in der Frühzeit der Säugetierevolution vor mehr als 200 Millionen Jahren entstanden sein müssen. In einer zweiten großen Studie wurden zum ersten Mal die Funktionen einer bisher wenig verstandenen, aber großen Kategorie von Genen in der Entwicklung der Säugetiere beleuchtet, die sogenannten RNA-Gene, deren Aktivität lange Ribonukleinsäuren und nicht – wie „normale“ Gene – Proteine hervorbringt.

Ein fein abgestimmtes und komplexes Zusammenspiel der Aktivität einer großen Zahl von Genen – auch Genexpression genannt – steuert die Entwicklung von einer befruchteten Eizelle zum erwachsenen Lebewesen. Bisher war das Verständnis dieser essentiellen genetischen Programme in Säugetieren auf einzelne Protein-Gene und bestimmte Organe oder Entwicklungsphasen beschränkt. Zudem wurden unter den vielen Arten vorwiegend Mäuse untersucht. „Weitgehend unbekannt waren somit die genetischen Grundlagen, die die Unterschiede von Organen hinsichtlich Größe, Struktur und Funktion in verschiedenen Säugetieren ausmachen“, so Prof. Dr. Henrik Kaessmann, der am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) die Forschungsgruppe „Evolution des Säugetiergenoms“ leitet.

Um die genetischen Entwicklungsprogramme umfassend zu untersuchen, hat das Kaessmann-Team neuartige Hochdurchsatz-Verfahren eingesetzt. Diese sogenannten Next-Generation-Sequenzierungstechnologien (NGS) erlauben es, die Expression aller Gene im jeweiligen Genom gleichzeitig zu analysieren. Mithilfe dieser NGS wurden mehr als 100 Milliarden Aktivitätsschnipsel sowohl von Protein-Genen als auch RNA-Genen aus den verschiedenen Organen und Säugetieren abgelesen. „Damit konnten wir die im Verlauf der Entwicklung wechselnden Genaktivitäten quantifizieren und vergleichen“, erläutern Dr. Margarida Cardoso-Moreira und Ioannis Sarropoulos, die Erstautoren der zwei Veröffentlichungen, die zu den Studien erschienen sind.

Die bioinformatischen Analysen der Daten wurden mit Hochleistungsrechnern des Universitätsrechenzentrums Heidelberg durchgeführt. Sie haben neue Einsichten in die genetische Steuerung der Organentwicklung bei Säugetieren geliefert. So arbeiten die fundamentalen und ursprünglichen Genaktivitäts-Netzwerke, die die Forscher entdeckt haben, in allen untersuchten Säugetieren – der Mensch zählt zu den Säugetieren – ähnlich und bestimmen Schlüsselprozesse der Entwicklung. Das bedeutet, dass diese molekularen Netzwerke schon vor mehr als 200 Millionen Jahren die Organentwicklung früher Säugetierarten kontrolliert haben.

Gleichzeitig fanden die Wissenschaftler eine überraschend große Anzahl von Genen, deren Aktivitätsmuster in den verschiedenen Säugetierarten deutlich voneinander abweichen. Diese Unterschiede, die im Laufe der Evolution entstanden sind, erklären die besonderen Organmerkmale der jeweiligen Arten. Für die Gene, die die Gehirnentwicklung steuern, konnten die Heidelberger Forscher beispielsweise für den Menschen eigene Expressionsmuster identifizieren. Insgesamt konnten die Forscher auch einer überraschend großen Anzahl von RNA-Genen Funktionen in der Steuerung der Organentwicklung zuweisen. Somit spielt dieser bisher schwer zu charakterisierende Gentypus eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Säugetiere, wie Prof. Kaessmann betont.

In ihren großangelegten Studien identifizierten die Forscher des ZMBH ein übergeordnetes Muster im Ablauf der genetischen Programme. Während sie in der frühen, das heißt vorgeburtlichen Phase der Organentwicklung in allen untersuchten Säugetieren noch sehr ähnlich ablaufen, weichen sie im weiteren Verlauf immer stärker voneinander ab. „Die Eigenschaften der Organe, die für eine Art bestimmend sind, entstehen also erst spät im Laufe der Entwicklung“, betont Prof. Kaessmann. „Wir haben damit erstmals mit modernen molekularen Methoden eine richtungsweisende Hypothese der Biologie aus dem 19. Jahrhundert untermauert.“ Der deutsch-baltische Naturforscher Karl Ernst von Baer (1792 bis 1876) erkannte bei Wirbeltieren, dass die Embryonen verschiedener Arten immer schwerer zu unterscheiden sind, je jünger sie angetroffen werden.

An den Arbeiten waren Wissenschaftler aus China, Großbritannien, Portugal, Russland, Schweden, der Schweiz und den USA beteiligt. Die Studien wurden vom European Research Council und dem Schweizerischen Nationalfonds sowie mit einem Marie-Curie-Stipendium der Europäischen Union gefördert. Die Daten sind in einer frei zugänglichen Datenbank abrufbar.