Erfolgreiche Suche nach besseren Arzneistoffen
Medikamente haben häufig Nebenwirkungen, weil ihre Wirkstoffe im Körper mehr Prozesse in Gang setzten als erwünscht. Pharmazeuten der Universität Würzburg haben gemeinsam mit Wissenschaftlern vier weiterer Hochschulen einen Weg gefunden, diese Irrläufe zu verhindern - zumindest im Fall eines bestimmten Medikaments.
Wir wirken Arzneistoffe? Häufig, indem sie an bestimmte Proteine einer Zelle, den sogenannten Rezeptoren, andocken und auf diese Weise weitere komplexe Reaktionsketten in Gang setzen. Dabei nutzen sie in der Regel die gleichen Bindungsareale auf den Proteinen wie körpereigene Signalboten.
Warum Medikamente Nebenwirkungen haben
"Interessanterweise sind diese Bindungsareale vieler Rezeptoren strukturell sehr ähnlich, so dass es schwierig ist, mit Medikamenten nur den gewünschten Effekt zu erzielen", erklärt Ulrike Holzgrabe. Die Professorin hat den Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie an der Universität Würzburg inne und forscht seit rund 20 Jahren an den Wirkstoff-Rezeptor-Verbindungen. "Die Tatsache, dass Arzneistoffe auch an 'falsche' Rezeptoren binden, führt zu Nebenwirkungen", sagt Holzgrabe.
Aufgabe der Pharmakologen und Chemiker war es also, einen Wirkstoff zu entwickeln, der ausschließlich an den einen, gewünschten Rezeptortyp binden kann. Das ist inzwischen in einem Fall geglückt: "Wir haben sogenannte 'dualstere Hybride' entwickelt, die diese Aufgabe erfüllen", sagt Ulrike Holzgrabe.
Einsatz bei Schmerzen und Alzheimer
Die von dem Wissenschaftler-Team entwickelte Substanz bindet an so genannte Muskarinrezeptoren. Diese spielen unter anderem bei der Verarbeitung von Schmerzen eine Rolle und bei Gedächtnisprozessen. Gut möglich, dass der Wirkstoff also einmal in der Therapie von Schmerzen und der Alzheimer-Krankheit Verwendung findet. Bis dahin ist es allerdings noch ein langer Weg: "Optimistisch gerechnet" zehn, "realistisch betrachtet" 15 Jahre werden wohl noch vergehen, bis das neue Medikament tatsächlich in Apotheken erhältlich sein wird, so Ulrike Holzgrabe.
Ein Wirkstoff sucht zweifach Kontakt
Diese neuen Moleküle docken mit einer Seite an die Bindungsstelle des Rezeptors an, an der auch die körpereigenen Substanzen Kontakt aufnehmen. Gleichzeitig sind sie so gebaut, dass sie sich auch noch an eine zweite, weiter entfernt liegende Bindungsstelle an den Rezeptor lagern. Sie nehmen also gleichsam doppelt Kontakt auf.
"Diese zweite Bindungsstelle hat ursprünglich keine Funktion", sagt die Pharmazeutin. Weil sie sich jedoch von Rezeptor zu Rezeptor strukturell sehr stark unterscheidet, bindet die neue Substanz ausschließlich an exakt den Rezeptor, dessen Signalweg stimuliert werden soll. Andere verschmäht sie; Nebenwirkungen bleiben somit aus.
Bei der Entwicklung des neuen Wirkstoffs haben die Würzburger Pharmazeuten mit Kollegen in Bonn und Parma sowie Medizinischen Chemikern in Düsseldorf und Mailand zusammengearbeitet.
Originalveröffentlichung: Antony J et al.; "Dualsteric GPCR targeting: a novel route to binding and signaling pathway selectivity"; The FASEB Journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2009 Feb;23(2):442-50
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