Immuntherapie der Graft-versus-host disease mittels CD28-spezifischer monoklonaler Antikörper

23.04.2009 - Deutschland

Die allogene Knochenmarkstransplantation wird bei vielen bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems erfolgreich eingesetzt, da spezielle Immunzellen im Transplantat restliche von der Chemotherapie verschonte Krebszellen attackieren und zerstören (Graft-versus-tumor-Effekt). Diese Therapie ist allerdings mit einer erheblichen Krankheits- und Sterblichkeitsrate verbunden, die auf eine Reaktion von Immunzellen im Transplantat des Spenders gegen gesundes Gewebe im Empfängerorganismus zurückzuführen ist (Graft-versus-host disease).

In einem von der Wilhelm-Sander-Stiftung geförderten Projekt verfolgen Wissenschaftler um Privatdozent Dr. Thomas Kerkau vom Lehstuhl für Immunologie der Universität Würzburg neue therapeutische Ansätze mit dem Ziel, die Häufigkeit und Schwere der Graft-versus-host-disease zu reduzieren und dies unter Aufrechterhaltung des Graft-versus-tumor-Effektes.

Die Graft-versus-host-disease (GvHD - Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit) stellt eine sehr schwerwiegende Komplikation nach Knochenmarkstransplantation dar. Bei dieser Erkrankung attackieren Lymphozyten aus dem Transplantat des Spenders Zellen und Gewebe im Empfängerorganismus mit der Folge einer massiven Haut-, Leber- und Darmschädigung. Zurzeit kann die GvHD allerdings nur unzureichend therapiert werden. Insbesondere die häufig eingesetzte Therapie mit Cyclosporin A und anderen das Immunsystem unterdrückenden Medikamenten machen den Vorteil der allogenen Knochenmarkstransplantation - insbesondere den Graft-versus-Tumor-Effekt (GvT-Effekt) - wieder zunichte. Wünschenswert sind daher neue Therapieansätze mit dem Ziel, die Aktivität der GvHD zu reduzieren und dabei den GvT-Effekt zu erhalten.

Mit einem neuen immuntherapeutischen Ansatz versuchen die Würzburger Wissenschaftler, dieses Ziel zu erreichen. Im Zentrum des Interesses stehen dabei die sogenannten regulatorischen T-Zellen. Eine wesentliche Funktion dieser Zellen ist es, schädliche Immunzellen (z.B. solche, die Autoimmunerkrankungen hervorrufen können) in Schach zu halten. In Tiermodellen konnten mehrere Forschungsgruppen zeigen, dass regulatorische T-Zellen im Transplantat des Knochenmarksspenders unter bestimmten experimentellen Bedingungen auch die Aktivierung der die GvHD auslösenden T-Zellen unterdrücken können. In der Regel reicht die Zahl der regulatorischen T-Zellen im Transplantat aber nicht aus, um den gewünschten Effekt ausüben zu können.

Am Lehrstuhl für Immunologie der Universität Würzburg wurden spezielle Antikörper entwickelt, die an das Protein CD28 auf der Oberfläche von T-Zellen von Maus und Mensch binden und eine massive Aktivierung und Vermehrung der regulatorischen T-Zellen sowohl im Reagenzglas als auch in Versuchstieren hervorrufen können. Während die Verabreichung dieser so genannten superagonistischen CD28-spezifischen Antikörper (CD28-SA) in Maus und Ratte keine Nebenwirkungen induzierte, führte die erstmalige Anwendung im Menschen zu schwerwiegenden toxischen Reaktionen. Da diese Antikörper somit in ihrer jetzigen Form den Patienten nicht direkt verabreicht werden können, wird in diesem Projekt ein alternativer Ansatz verfolgt: Im Rahmen des Forschungsvorhabens sollen nun - mit Blick auf eine mögliche Anwendung beim Menschen - regulatorische T-Zellen ausschließlich im Reagenzglas durch Stimulation mit CD28SA aktiviert und vermehrt werden. Zunächst im Tiermodell wollen die Forscher daraufhin untersuchen, ob die so aktivierten regulatorischen T-Zellen die Krankheitsaktivität der GvHD ohne Verlust des GvT-Effektes unterdrücken können.

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren über 180.000 €, nachdem bislang bereits über 250.000 € Fördermittel geflossen sind.

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