A resistência múltipla aos antibióticos é auxiliar da aptidão e adaptabilidade das bactérias
O estudo lança uma nova luz sobre os sistemas que regem a resistência aos antibióticos e poderá contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas
Poderá uma rede de regulação genética nos micróbios intestinais ter desenvolvido a sua maquinaria molecular elaborada e fortemente regulada apenas para bombear antibióticos indiscriminadamente? Os investigadores do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA) demonstram que se trata de uma função auxiliar. Ao manterem níveis basais de atividade genética quando a rede está no estado OFF, estes genes asseguram que as bactérias permanecem aptas e adaptáveis ao seu ambiente altamente variável no intestino. Os resultados foram publicados na revista PNAS.
Esta é a história de um nome errado. E de uma imensa e intrincada maquinaria molecular, rigorosamente regulada como um relógio suíço. Ou será que é? A rede de genes mar foi descoberta e baptizada no contexto da resistência múltipla aos antibióticos. Ao mesmo tempo, é uma das mais complexas redes de regulação genética em bactérias intestinais conhecidas até à data, apresentando uma intrincada interação de genes que a ligam ou desligam. Além disso, apresenta uma função genética pulsátil "com fugas" quando supostamente está desligada. Então, como é que uma peça de engenharia de alta tecnologia como esta passou a existir num organismo banal e porque é que "escapa", apesar de estar fortemente regulada?
Uma equipa de investigadores do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA), liderada pelo antigo pós-doutorado Kirti Jain e pelo Professor Calin Guet, demonstrou uma função-chave surpreendente para o sistema mar - quando a rede de genes deve ser desligada. Os seus impulsos coincidem aproximadamente com os ciclos de alimentação dos hospedeiros, ajudando assim os micróbios a crescer e a adaptar-se ao seu ambiente em constante mudança no intestino. "Não conhecemos outro mecanismo que tenha sido selecionado no estado OFF", diz Guet, sublinhando o aspeto surpreendente dos resultados.
Atividade de fuga ou relevância funcional?
O sistema mar está bem estudado na bactéria intestinal Escherichia coli, sem dúvida devido ao seu papel na resistência múltipla aos antibióticos, que lhe deu o nome. No entanto, apesar de ser fortemente regulado, ainda exibe um nível mensurável de expressão pulsátil no seu estado OFF. "Esta observação parece contra-intuitiva", diz Jain, o primeiro autor do estudo. "Se o sistema mar evoluiu sob uma forte pressão selectiva para ser fortemente controlado, porque é que ainda permite uma expressão basal de baixo nível? Não deveria garantir que os genes alvo a jusante são activados apenas quando necessário? Poderá esta expressão basal servir um papel adaptativo ou ter uma relevância funcional?" Este paradoxo motivou Jain, Guet e os seus colaboradores na ISTA a abordar estas questões fundamentais sobre a evolução e a função da expressão genética basal no sistema mar.
Regulação apertada e um sinal de "arranque" raro
Especialmente no contexto da regulação dos genes, a expressão genética basal é frequentemente ignorada. Isto deve-se ao facto de se dar mais importância aos estados ON ou OFF das redes genéticas do que às nuances da expressão de baixo nível. "Ao trabalhar no sistema mar, comecei a apreciar o seu intrincado mecanismo de regulação. Estava particularmente interessado no facto de a sua função mais estudada, a resistência aos antibióticos, ser apenas um aspeto deste elaborado relógio molecular", afirma Jain. Assim, juntamente com Guet, o Cientista Sénior Robert Hauschild, o Professor Gašper Tkačik e outros colegas da ISTA, ela começou a compreender a função do sistema mar para além dos antibióticos.
Um aspeto único do sistema mar é o primeiro sinal de início de transcrição que transporta, o código que dá início à atividade genética. O chamado "códão de início" tem um código GTG (guanina-timina-guanina) invulgar, menos comum no ADN de bactérias e outros organismos. No entanto, este código invulgar é conservado em todos os micróbios intestinais, a par da E. coli, no início dos seus sistemas marinhos. Suspeitando que este códão de arranque invulgar desempenha um papel na atividade pulsátil do sistema mar no seu estado OFF, a equipa transformou-o noutras sequências de códão de arranque. Ao fazê-lo, descobriram que esta modificação genética, aparentemente trivial, alterava significativamente a expressão do sistema mar, aumentando-a ou diminuindo-a consideravelmente.
Por outro lado, o raro códon de início na bactéria de tipo selvagem fez com que os pulsos de expressão correspondessem aproximadamente aos padrões de ingestão de alimentos do hospedeiro. Estes impulsos de atividade genética no estado OFF ajudaram os micróbios do intestino a adaptar o seu crescimento ao ambiente em mudança, ultrapassando os que não pulsavam. "Os nossos resultados revelam que a escolha de diferentes códons de início pode ser um botão genético altamente eficaz para ajustar a dinâmica de redes complexas de regulação de genes", diz Jain.
Bombas e funções auxiliares
Tendo identificado o mecanismo molecular que provavelmente deu ao sistema mar uma vantagem evolutiva, os investigadores argumentam que este facto permitiu a evolução de funções auxiliares. Estas funções auxiliares incluem a ativação de "bombas" moleculares gigantes e elaboradas para expulsar os antibióticos das bactérias intestinais. Relatórios anteriores sugeriam que estas bombas provavelmente evoluíram como um mecanismo de proteção para eliminar quaisquer toxinas ingeridas pelo hospedeiro. Na verdade, estas bombas não são muito discriminatórias na sua ação, uma vez que reconhecem uma estrutura molecular generalizada que se encontra em muitas moléculas orgânicas. Esta função é muito "dispendiosa" para os micróbios. Assim, tê-la como função primária do sistema mar seria prejudicial para os recursos das bactérias intestinais, ou seja, para a sua aptidão e sobrevivência.
O presente estudo lança uma nova luz sobre os sistemas que regem a resistência aos antibióticos e pode, assim, ajudar os cientistas a desenvolver novas estratégias terapêuticas para medidas eficazes de saúde pública. Para além disso, apoia a sugestão anterior de que o sistema mar pode ter mais a ver com "respostas adaptativas múltiplas" do que com "resistência múltipla aos antibióticos". "Como principal conclusão deste projeto, gostaria de sublinhar a importância de colocar questões fundamentais, mas negligenciadas, e de reexaminar as observações à luz dos avanços tecnológicos", afirma Jain. "Estou contente por o Calin me ter dado a oportunidade de explorar essas questões e por me ter apoiado e ao projeto contra todas as probabilidades. Além disso, o facto de ter Robert e Gašper, com os seus conhecimentos interdisciplinares, a bordo reformulou a forma como abordei a análise. Estas colaborações realçam a diversidade e a interdisciplinaridade da investigação na ISTA."
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