Come il DNA si auto-organizza nel primo embrione
Un team di ricerca internazionale guidato da Helmholtz Munich ha fornito per la prima volta una visione dettagliata di come l'organizzazione spaziale del materiale genetico si stabilisce nel nucleo cellulare dei primi embrioni nelle prime ore dopo la fecondazione. Sorprendentemente, gli embrioni dimostrano un alto grado di flessibilità nel rispondere alle interruzioni di questo processo. Lo studio, ora pubblicato su Cell, rivela che nessun singolo regolatore principale controlla questa organizzazione nucleare. Al contrario, molteplici meccanismi ridondanti assicurano un'architettura nucleare robusta e adattabile, permettendo agli embrioni di correggere gli errori nell'organizzazione iniziale del loro nucleo.
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L'organizzazione precoce del DNA è robusta e flessibile
Quando l'ovulo e lo spermatozoo si fondono, inizia una riorganizzazione completa del DNA all'interno del nucleo. L'epigenetica svolge un ruolo cruciale in questo processo, regolando l'attività dei geni attraverso modifiche chimiche del DNA e delle proteine ad esso associate. "Volevamo capire come questi programmi epigenetici influenzino l'attività dei geni e garantiscano che la cellula esegua correttamente i suoi compiti di sviluppo", spiega la responsabile dello studio, la prof.ssa Maria-Elena Torres-Padilla, direttrice dell'Istituto di Epigenetica e Cellule Staminali presso l'Helmholtz di Monaco e professoressa presso la Facoltà di Biologia della Ludwig-Maximilians-Universität (LMU). "In precedenza non si sapeva se un singolo meccanismo centrale controllasse l'organizzazione nucleare dopo la fecondazione. I nostri risultati dimostrano che dopo la fecondazione, molteplici vie di regolazione parallele controllano l'organizzazione nucleare, rafforzandosi a vicenda"."
Sfidare il modello classico di organizzazione nucleare
Per decifrare i meccanismi di questa riorganizzazione, i ricercatori hanno condotto uno screening di perturbazione su media scala in embrioni di topo. Per mappare i cambiamenti epigenetici nei primi embrioni, hanno utilizzato tecniche di biologia molecolare all'avanguardia (vedi riquadro informativo sotto). Le analisi hanno portato alla luce molteplici meccanismi regolatori ridondanti coinvolti nell'organizzazione nucleare.
Inoltre, gli esperimenti hanno rivelato che, contrariamente a quanto ipotizzato in precedenza, l'attività genica non è strettamente determinata dal posizionamento nucleare. "La posizione dei geni all'interno del nucleo non è sempre correlata alla loro attività", spiega Mrinmoy Pal, primo autore della pubblicazione e ricercatore di dottorato presso l'Institute of Epigenetics and Stem Cells. Alcuni geni sono rimasti attivi nonostante lo spostamento in una regione nucleare tradizionalmente considerata inattiva, mentre in altri casi trasferimenti simili hanno portato a una drastica riduzione dell'espressione genica. "Questo mette in discussione il modello classico dell'organizzazione nucleare e della funzione del genoma", conclude Pal.
Gli embrioni possono autocorreggere i primi errori di organizzazione nucleare
Ancora più sorprendente è stata la scoperta che gli embrioni possono autocorreggere gli errori di organizzazione nucleare anche dopo la prima divisione dell'uovo fecondato. Se l'organizzazione nucleare è stata interrotta prima della prima divisione cellulare, può essere ripristinata durante il secondo ciclo cellulare. Ciò suggerisce che i primi embrioni non solo sono resistenti, ma possiedono anche meccanismi per compensare gli errori nell'organizzazione nucleare iniziale. I ricercatori hanno scoperto che questo processo è regolato da segnali epigenetici ereditati dalla cellula uovo materna. Se questi segnali materni vengono interrotti, l'embrione può attivare programmi epigenetici alternativi per ripristinare alla fine la corretta organizzazione nucleare che potrebbe non provenire dalla madre. Ciò indica che gli embrioni possono utilizzare diversi punti di partenza per il loro sviluppo per prevenire i difetti di sviluppo.
Rilevanza per l'invecchiamento e le malattie
I risultati dello studio potrebbero avere ampie implicazioni: in malattie come la Progeria, una malattia genetica che causa l'invecchiamento precoce, si verificano significative interruzioni nel DNA associato alla lamina nucleare. Inoltre, diversi tipi di cancro sono legati a cambiamenti nell'organizzazione del genoma nucleare. "I nostri risultati potrebbero aiutare a comprendere meglio questi meccanismi e, a lungo termine, a sviluppare nuovi approcci per influenzare in modo specifico i programmi epigenetici e migliorare i risultati delle malattie", afferma Torres-Padilla.
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