Come le cellule umane riparano il DNA danneggiato
Identificati nuovi potenziali bersagli per la terapia del cancro
I ricercatori del Politecnico di Zurigo hanno svelato la complessa rete che le cellule utilizzano per riparare il proprio materiale genetico. Esaminando migliaia e migliaia di interazioni genetiche, il team ha scoperto nuove vulnerabilità nelle cellule tumorali che potrebbero essere sfruttate terapeuticamente in futuro.
Il DNA delle cellule umane è costituito da una sequenza di circa 3,1 miliardi di blocchi. Le cellule fanno di tutto per mantenere l'integrità di questo vasto archivio di informazioni. Districano continuamente i nodi nel filamento di DNA e creano nuovi legami chimici quando un filamento di DNA si rompe da qualche parte nel nucleo.
"Quando si parla di riparazione del materiale genetico, spesso si pensa che avvenga in risposta all'esposizione a tossine o radiazioni", spiega Jacob Corn, professore di biologia del genoma al Politecnico di Zurigo. Tuttavia, i meccanismi di riparazione non si limitano a difendersi dalle minacce esterne, ma svolgono anche un ruolo cruciale nell'aiutare le cellule a sopravvivere alle sfide che devono affrontare nella loro lotta quotidiana per la sopravvivenza.
Una ricchezza di nuove interazioni
Gli scienziati sanno da tempo che più di 500 geni (su circa 20.000 geni umani codificanti proteine) sono cruciali per la riparazione del DNA. Analizzando in modo esaustivo le interazioni di questi geni, Corn e il suo team hanno acquisito nuove importanti conoscenze su come le cellule mantengono l'integrità del loro genoma. I ricercatori hanno scoperto un gran numero di nuove interazioni e hanno identificato nuovi potenziali bersagli per la terapia del cancro, come riportato nella rivista Nature.
I ricercatori hanno modificato le cellule umane in coltura per spegnere contemporaneamente due geni di riparazione. "Abbiamo adottato un approccio sistematico e abbiamo esaminato tutte le possibili combinazioni", spiega Corn. È più facile a dirsi che a farsi, perché i ricercatori hanno esaminato quasi 150.000 diverse combinazioni di inattivazioni. "C'era molto da capire", affermano John Fielden e Sebastian Siegner, i due autori principali che hanno condotto la maggior parte dello studio.
"Le cellule umane amano la ridondanza
L'inattivazione di un singolo gene di solito non è sufficiente a produrre un effetto apprezzabile perché un altro gene spesso compensa la funzione mancante. "Le cellule umane amano la ridondanza", afferma Corn. Solo quando viene disattivato anche il backup, perdono la capacità di riparare il materiale genetico. Prima o poi, il danno si accumula fino al punto in cui la sopravvivenza non è più possibile.
Questo è stato il caso di circa 5.000 coppie di geni inattivati. Nel loro lavoro, i ricercatori forniscono una descrizione dettagliata delle interazioni molecolari perse per due specifiche coppie di geni. Nelle loro indagini, hanno scoperto legami precedentemente sconosciuti che sembrano essere essenziali per la sopravvivenza della cellula.
Nuovi indizi per la terapia del cancro
Il lavoro dei ricercatori non solo offre importanti spunti di riflessione, ma fornisce anche nuove possibilità per la terapia del cancro. Le cellule tumorali presentano un numero maggiore di mutazioni rispetto alle cellule normali. Per questo motivo, alcuni degli oltre 500 geni di riparazione sono già disattivati in alcune cellule tumorali. "La nostra ricerca ha identificato i geni aggiuntivi che devono essere inattivati per prevenire la crescita delle cellule tumorali", spiega Fielden.
Nel documento, il team elenca una serie di collegamenti precedentemente sconosciuti tra mutazioni tumorali comuni e bersagli molecolari che possono essere bloccati con i farmaci. "Queste potenziali vulnerabilità appena scoperte nelle cellule tumorali devono ora essere testate. Abbiamo mostrato i percorsi attraverso la foresta oscura", afferma Corn. "Ora è facile percorrere quei sentieri". Lui e il suo team hanno creato una nuova piattaforma web a pagina esterna dove i risultati sono disponibili pubblicamente. "Speriamo che altri ricercatori ne traggano vantaggio e utilizzino attivamente la piattaforma", aggiunge Corn. Ciò contribuirebbe a garantire che le nuove conoscenze sulle interazioni genetiche diano frutti il più rapidamente possibile".
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Pubblicazione originale
John Fielden, Sebastian M. Siegner, Danielle N. Gallagher, Markus S. Schröder, Maria Rosaria Dello Stritto, Simon Lam, Lena Kobel, Moritz F. Schlapansky, Stephen P. Jackson, Petr Cejka, Marco Jost, Jacob E. Corn; "Comprehensive interrogation of synthetic lethality in the DNA damage response"; Nature, 2025-4-9
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