La resistenza multipla agli antibiotici è ausiliaria della fitness e dell'adattabilità batterica
Lo studio getta nuova luce sui sistemi che regolano la resistenza agli antibiotici e potrebbe contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche
È possibile che una rete di regolazione genica nei microbi intestinali abbia evoluto il suo elaborato e strettamente regolato meccanismo molecolare solo per pompare antibiotici indiscriminatamente? I ricercatori dell'Institute of Science and Technology Austria (ISTA) dimostrano che si tratta di una funzione ausiliaria. Mantenendo livelli basali di attività genetica quando la rete è in stato OFF, questi geni assicurano che i batteri rimangano in forma e adattabili all'ambiente altamente variabile dell'intestino. I risultati sono stati pubblicati su PNAS.
Questa è la storia di un nome sbagliato. E di un'immensa e intricata macchina molecolare, strettamente regolata come un orologio svizzero. O forse no? La rete di geni Mar è stata scoperta e denominata nel contesto della resistenza multipla agli antibiotici. Allo stesso tempo, si tratta di una delle più complesse reti di regolazione genica dei batteri intestinali finora conosciute, caratterizzata da un'intricata interazione di geni che la attivano o la disattivano. Inoltre, mostra una funzione genica pulsatile "leaky" quando è presumibilmente spenta. Ma come è stato possibile che un pezzo di ingegneria così high-tech sia presente in un organismo comune e perché "perde" nonostante sia strettamente regolato?
Un team di ricercatori dell'Istituto di Scienza e Tecnologia Austriaco (ISTA), guidato dall'ex postdoc Kirti Jain e dal professor Calin Guet, ha dimostrato una sorprendente funzione chiave del sistema mar: quando la rete genica dovrebbe essere spenta. I suoi impulsi si sovrappongono approssimativamente ai cicli di alimentazione dell'ospite, aiutando così i microbi a crescere e ad adattarsi all'ambiente intestinale in costante cambiamento. "Non conosciamo un altro meccanismo che si sia selezionato sullo stato OFF", afferma Guet, sottolineando l'aspetto sorprendente dei risultati.
Attività discontinua o rilevanza funzionale?
Il sistema mar è ben studiato nel batterio intestinale Escherichia coli, senza dubbio per il suo ruolo nella resistenza multipla agli antibiotici, da cui ha preso il nome. Tuttavia, nonostante sia strettamente regolato, presenta ancora un livello misurabile di espressione pulsatile nel suo stato OFF. "Questa osservazione appare controintuitiva", afferma Jain, primo autore dello studio. "Se il sistema mar si è evoluto sotto una forte pressione selettiva per essere strettamente controllato, perché permette ancora un basso livello di espressione basale? Non dovrebbe garantire che i geni bersaglio a valle siano attivati solo quando necessario? Questa espressione basale potrebbe avere un ruolo adattativo o una rilevanza funzionale?". Questo paradosso ha motivato Jain, Guet e i loro collaboratori dell'ISTA ad affrontare queste domande fondamentali sull'evoluzione e la funzione dell'espressione genica basale nel sistema mar.
Una stretta regolazione e un raro segnale di avvio
Soprattutto nel contesto della regolazione genica, l'espressione genica basale è spesso trascurata. Questo perché ci si concentra maggiormente sugli stati ON o OFF delle reti genetiche piuttosto che sulle sfumature dell'espressione a basso livello. "Lavorando sul sistema mar, ho imparato ad apprezzare il suo intricato meccanismo di regolazione. Ero particolarmente interessato al fatto che la sua funzione più studiata, la resistenza agli antibiotici, è solo un aspetto di questo elaborato meccanismo molecolare", dice Jain. Così, insieme a Guet, al Senior Staff Scientist Robert Hauschild, al professor Gašper Tkačik e ad altri colleghi dell'ISTA, si è impegnata a comprendere la funzione del sistema mar al di là degli antibiotici.
Un aspetto unico del sistema mar è il primo segnale di avvio della trascrizione che trasporta, il codice che dà il via all'attività genetica. Questo cosiddetto "codone di avvio" ha un codice insolito GTG (guanina-timina-guanina), meno comunemente presente nel DNA di batteri e altri organismi. Tuttavia, questo codice insolito è conservato in tutti i microbi intestinali insieme all'E. coli all'inizio dei loro sistemi mar. Sospettando che questo insolito codone di avvio abbia un ruolo nell'attività pulsatile del sistema mar nello stato OFF, il team lo ha mutato con altre sequenze di codoni di avvio. Così facendo, hanno scoperto che questa modifica genetica apparentemente banale alterava significativamente l'espressione del sistema mar, aumentandola o diminuendola notevolmente.
D'altra parte, il raro codone di inizio nel batterio wild-type faceva sì che gli impulsi di espressione corrispondessero approssimativamente ai modelli di assunzione di cibo da parte dell'ospite. Questi impulsi di attività genetica nello stato OFF hanno aiutato i microbi intestinali ad adattare la loro crescita al cambiamento dell'ambiente, superando quelli che non avevano impulsi. "I nostri risultati rivelano che la scelta di diversi codoni di inizio può essere una manopola genetica molto efficace per regolare con precisione le dinamiche di complesse reti di regolazione genica", afferma Jain.
Pompe e funzioni ausiliarie
Dopo aver individuato il meccanismo molecolare che ha probabilmente conferito al sistema mar un vantaggio evolutivo, i ricercatori sostengono che questo ha permesso l'evoluzione di funzioni ausiliarie. Tali funzioni ausiliarie comprendono l'attivazione di gigantesche ed elaborate "pompe" molecolari per eliminare gli antibiotici dai batteri intestinali. Rapporti precedenti suggerivano che queste pompe si sono probabilmente evolute come meccanismo protettivo per eliminare le tossine ingerite dall'ospite. In realtà, queste pompe non sono molto selettive nella loro azione, poiché riconoscono una struttura molecolare diffusa in molte molecole organiche. Questa funzione è molto "costosa" per i microbi. Pertanto, il fatto che sia la funzione primaria del sistema mar sarebbe deleterio per le risorse dei batteri intestinali, cioè per la loro fitness e sopravvivenza.
Il presente studio getta una nuova luce sui sistemi che regolano la resistenza agli antibiotici e potrebbe quindi aiutare gli scienziati a sviluppare nuove strategie terapeutiche per misure efficaci di salute pubblica. Inoltre, sostiene il suggerimento precedente secondo cui il sistema mar potrebbe essere più incentrato sulle "risposte adattative multiple" piuttosto che sulla "resistenza multipla agli antibiotici". "Come principale risultato di questo progetto, vorrei sottolineare l'importanza di porre domande fondamentali ma trascurate e di riesaminare le osservazioni alla luce dei progressi tecnologici", afferma Jain. "Sono felice che Calin mi abbia dato la possibilità di esplorare tali questioni e abbia sostenuto me e il progetto contro ogni aspettativa. Inoltre, avere a bordo Robert e Gašper, con le loro competenze interdisciplinari, ha rimodellato il mio modo di affrontare l'analisi. Queste collaborazioni evidenziano la diversità e l'interdisciplinarità della ricerca all'ISTA".
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