Un farmaco antimalarico funziona insieme a un farmaco antitumorale contro la leucemia
La combinazione di farmaci di provata efficacia offre nuove opportunità nella leucemia mieloide acuta
L'uso combinato di due sostanze attive note può combattere le cellule leucemiche e frenarne la diffusione. Lo dimostra uno studio della Karl Landsteiner University of Health Sciences (KL Krems), recentemente pubblicato sulla rivista Cancer Letters. Negli esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che un farmaco antimalarico consolidato, in combinazione con un farmaco antitumorale di comprovata efficacia, influenza l'attività di uno specifico fattore di trascrizione e inibisce così la crescita e la diffusione delle cellule leucemiche. La combinazione dei farmaci non solo ha ucciso le cellule leucemiche, ma ha anche ridotto significativamente la loro migrazione nel midollo osseo.
La leucemia mieloide acuta (AML) è una forma aggressiva di cancro del sangue in cui i globuli bianchi immaturi proliferano nel midollo osseo e impediscono la normale ematopoiesi. La proteina STAT3 è spesso iperattiva in queste cellule. I tentativi di inibire terapeuticamente la sua attività non hanno avuto finora molto successo. Il team di ricerca guidato dalla Prof.ssa Dagmar Stoiber-Sakaguchi, capo del Dipartimento di Farmacologia del KL Krems, ha ora studiato una nuova strategia.
Squilibrio con conseguenze
STAT3 esiste in due forme: STAT3α e STAT3β. Mentre la forma α favorisce la crescita delle cellule tumorali, la forma β ha un effetto inibitorio. Un precedente lavoro del Prof. Stoiber-Sakaguchi ha dimostrato che un basso rapporto tra STAT3β e STAT3α è associato a una prognosi peggiore per i pazienti affetti da AML. "Abbiamo quindi cercato il modo di spostare questo rapporto in modo che potesse portare benefici terapeutici", spiega il Prof. Stoiber-Sakaguchi, che è anche l'ultimo autore dello studio. "E ci siamo riusciti".
Lo studio si è concentrato sulla combinazione del farmaco antimalarico atovaquone, che ha già mostrato proprietà antitumorali, con il farmaco antitumorale selinexor. "Siamo stati in grado di dimostrare che questa combinazione modifica il rapporto tra le isoforme STAT3 a favore della forma β in condizioni sperimentali", spiega Stefanie Weiss, prima autrice dello studio e dottoranda presso l'Università di Medicina di Vienna. Inoltre, le cellule AML sono state uccise e la loro presenza nel midollo osseo è stata significativamente ridotta".
Influenza sul movimento delle cellule
Di conseguenza, il team ha osservato anche un aumento della produzione della proteina CD62L. Il CD62L è una molecola di adesione presente sulla superficie delle cellule di AML la cui espressione è regolata da STAT3β. "Sospettiamo che l'aumento della produzione della molecola di adesione CD62L porti a un ritardo nella diffusione delle cellule leucemiche e quindi, come dimostrato nel modello animale, prolunghi significativamente la sopravvivenza", spiega il Prof. Stoiber-Sakaguchi.
In sintesi, il lavoro apre una nuova strada per lo sviluppo di terapie antitumorali mirate alla proteina STAT3. I precedenti approcci per inibire STAT3 non hanno ottenuto l'effetto desiderato perché non tenevano conto del fatto che STAT3 è presente in due varianti, codificate dallo stesso gene ma trascritte in modo diverso. Il team del KL Krems propone ora di concentrarsi sul rapporto tra STAT3β e STAT3α e di influenzarlo in modo mirato. Almeno in via sperimentale, sono riusciti a ottenere un effetto antitumorale combinando due sostanze attive già autorizzate e consolidate.
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Pubblicazione originale
Atovaquone and selinexor as a novel combination treatment option in acute myeloid leukemia. S. Weiss, B. Zdársky, A. Witalisz-Siepracka, S. Edtmayer, A. Holzer, K. Heindl, E. Casanova, K. Podar & D. Stoiber. Cancer Letters 613 (2025)
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