Reagire più rapidamente alle nuove varianti di virus
Il team HZI sviluppa un metodo per individuare in modo rapido e affidabile le mutazioni responsabili della fuga immunitaria
I virus sono maestri nel giocare a nascondino. Se il nostro sistema immunitario diventa troppo colorato per loro, inviano nuove varianti del virus che non vengono più riconosciute dalle cellule immunitarie. In questo modo riescono a sfuggire al nostro sistema immunitario. Questa fuga dal sistema immunitario, nota anche come immune escape, avviene attraverso le mutazioni. Per poter produrre vaccini personalizzati il più rapidamente possibile, è necessario innanzitutto scoprire quali mutazioni sono responsabili della fuga immunitaria di una nuova variante del virus. I ricercatori dell'Helmholtz Centre for Infection Research (HZI), in collaborazione con la Hannover Medical School (MHH), hanno sviluppato un metodo chiamato reverse mutational scanning che può essere utilizzato per individuare queste mutazioni in modo rapido e affidabile. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.
I virus hanno molti assi nella manica. Nel caso di agenti patogeni come la SARS-CoV-2, spesso non ci vuole molto perché una nuova variante si evolva dalla variante virale attuale. Se le sue nuove mutazioni sono in grado di eludere la risposta immunitaria del corpo umano meglio del virus originale, si afferma rapidamente e domina sempre più il processo di infezione. "Se la nuova variante del virus riesce a eludere la risposta immunitaria, non è più sufficiente essere guariti da una delle varianti precedenti o essere stati vaccinati con un vaccino precedentemente efficace", afferma il Prof. Luka Cicin-Sain, responsabile del Dipartimento di Immunologia Virale dell'HZI. "Con lo sviluppo dei vaccini, siamo sempre in ritardo rispetto alla diffusione di nuove varianti virali con fuga immunitaria, questa è la natura delle cose. Ma abbiamo urgentemente bisogno di ridurre il grande vantaggio che i virus hanno ancora oggi, anche in vista di future pandemie".
Per poter sviluppare rapidamente vaccini adeguati, è importante scoprire il più rapidamente possibile quali mutazioni sono decisive per la fuga immunitaria di una nuova variante virale. Nello studio attuale, il team di Cicin-Sain presenta un nuovo e promettente approccio a questo scopo. Si basa su un metodo già noto chiamato scansione mutazionale. Questo metodo consiste nell'analizzare gli effetti di ogni singola mutazione di una nuova variante del virus sulla base del virus originale. Tuttavia, nel loro studio i ricercatori hanno modificato il metodo in modo che la nuova variante del virus, anziché il virus originale, costituisca la base delle loro indagini. Hanno usato il metodo al contrario, per così dire, ed è per questo che lo hanno chiamato scansione mutazionale inversa.
Come funziona la scansione mutazionale inversa
Ma come funziona esattamente la scansione mutazionale inversa e come ha proceduto il team di ricerca? Per testare il loro nuovo approccio, gli scienziati hanno analizzato le varianti del virus SARS-CoV-2 come esempio. Volevano scoprire quali delle 33 mutazioni che differenziano la variante virale BA.2.86 dalla variante BA.2 originale sono responsabili della fuga immunitaria.
Utilizzando metodi genetici, i ricercatori hanno prima prodotto i cosiddetti pseudovirus, che possono penetrare nelle cellule ma non possono replicarsi e sono quindi innocui per l'uomo e l'ambiente. I ricercatori hanno iniziato con la nuova variante del virus con fuga immunitaria, ovvero BA.2.86. "Per scoprire quali mutazioni sono responsabili della fuga immunitaria di questa variante del virus, abbiamo prodotto diversi pseudovirus in cui una delle 33 diverse mutazioni è stata invertita nella direzione del virus originale BA.2", spiega il dottor Najat Bdeir, ricercatore associato presso il Dipartimento di Immunologia Virale dell'HZI e primo autore dello studio. In esperimenti cellulari approfonditi, i ricercatori hanno poi esaminato la capacità dei rispettivi pseudovirus di essere combattuti dalle cellule immunitarie. Per farlo, hanno utilizzato cellule immunitarie "dalla vita reale". "Per lo studio abbiamo potuto fornire i sieri del sangue di una coorte di 40 persone che lavorano nel settore sanitario", spiega il Prof. Georg Behrens del Dipartimento di Reumatologia e Immunologia della Hannover Medical School. "I partecipanti erano stati vaccinati più volte, anche con il vaccino che all'epoca era efficace contro l'Omicron XBB.1.5".
"L'indietro ci porta in avanti!".
Utilizzando la scansione mutazionale inversa, i ricercatori sono riusciti a identificare chiaramente le mutazioni responsabili della fuga immunitaria. Ma perché è importante partire dalla nuova variante del virus e invertire le singole mutazioni, cioè applicare la scansione mutazionale "al contrario"? "Questo è importante perché le nostre cellule immunitarie sono così diverse. Possono legarsi al virus in diversi siti, alcuni dei quali si sovrappongono", spiega Cicin-Sain. "Se partiamo dalla variante originale e inseriamo una mutazione da testare, è molto probabile che ci sia un numero sufficiente di altre cellule immunitarie in grado di riconoscere e disattivare la variante originale del virus. Il contributo effettivo della mutazione alla fuga immunitaria non può essere rilevato adeguatamente in questo modo. Quindi dobbiamo partire dalla nuova variante e lavorare a ritroso da lì - a ritroso si va avanti!".
I ricercatori sperano che il loro nuovo metodo possa anche far progredire e accelerare lo sviluppo di futuri vaccini. In futuro, la scansione mutazionale inversa potrebbe essere utilizzata anche per analizzare altri virus e le loro varianti alla ricerca di mutazioni responsabili della fuga immunitaria. "Sarebbe anche ipotizzabile utilizzare questo nuovo metodo per addestrare modelli di apprendimento automatico al fine di sviluppare modelli di intelligenza artificiale che possano essere utilizzati per prevedere quali potenziali mutazioni di un virus potrebbero portare all'evasione immunitaria", afferma Cicin-Sain. "Se potessimo produrre in anticipo vaccini personalizzati su questa base, saremmo più veloci del virus!".
Oltre al dipartimento di immunologia virale di Luka Cicin-Sain, anche il dipartimento "Struttura e funzione delle proteine" del Prof. Wulf Blankenfeldt è stato coinvolto in questo studio. Anche gli scienziati del Centro per la medicina personalizzata delle infezioni (CiiM), del Centro tedesco per i primati - Istituto Leibniz per la ricerca sui primati e dell'Istituto Leibniz DSMZ - Collezione tedesca di microrganismi e colture cellulari, nonché del Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF) hanno sostenuto lo studio con le loro competenze.
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Pubblicazione originale
Najat Bdeir, Tatjana Lüddecke, Henrike Maaß, Stefan Schmelz, Ulfert Rand, Henning Jacobsen, Kristin Metzdorf, Upasana Kulkarni, Anne Cossmann, Metodi V. Stankov, Markus Hoffmann, Stefan Pöhlmann, Wulf Blankenfeldt, Alexandra Dopfer-Jablonka, Georg M. N. Behrens, Luka Čičin-Šain; "Reverse mutational scanning of SARS-CoV-2 spike BA.2.86 identifies epitopes contributing to immune escape from polyclonal sera"; Nature Communications, Volume 16, 2025-1-18
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