I virus HI rompono la serratura del nucleo della cellula
I ricercatori osservano per la prima volta come l'HIV penetra attraverso i pori nucleari fino al materiale genetico delle cellule immunitarie umane
Ricercatori dell'Istituto Max Planck di Biofisica e dell'Università di Heidelberg hanno osservato per la prima volta come l'HIV penetra nei pori del nucleo cellulare per raggiungere il materiale genetico delle cellule immunitarie umane: le capsule proteiche dei virus, in cui è impacchettato il materiale genetico degli agenti patogeni, si raccolgono nei pori nucleari e vi si infilano. Grazie alla loro forma conica, i virus possono aprire gli anelli dei pori e farsi strada nel nucleo della cellula. La scoperta potrebbe contribuire allo sviluppo di nuovi inibitori dell'HIV.
Il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) attacca importanti cellule del sistema immunitario e rende le persone infette più suscettibili a malattie e infezioni. Una volta che il patogeno ha invaso le cellule umane, integra il suo materiale genetico in quello dell'ospite umano. In questo modo, può utilizzare i macchinari dell'organismo per moltiplicarsi e diffondere l'infezione.
La capsula del virus HI-1 contiene il materiale genetico dell'agente patogeno. È costituita da una rete di circa 200 esameri e pentameri proteici - unità proteiche strutturalmente identiche o simili, disposte in modo simile a un pallone da calcio. Tuttavia, non è sferico, ma ha la forma di un cono con un'estremità stretta e una più larga. Per il successo dell'infezione, deve infine aprirsi e rilasciare l'informazione genetica virale nella cellula ospite.
Nel loro lavoro, i gruppi di ricerca di Martin Beck e Gerhard Hummer dell'Istituto Max Planck di Biofisica di Francoforte e di Hans-Georg Kräusslich dell'Ospedale Universitario di Heidelberg hanno combinato immagini ad alta risoluzione con sofisticate simulazioni al computer per studiare l'ingresso dei capside dell'HIV-1 nelle cellule immunitarie umane infettate, i cosiddetti macrofagi.
Guardiani del materiale genetico
I pori nucleari sono i guardiani del genoma umano, che è impacchettato nel nucleo di tutte le cellule. Essi formano canali selettivi attraverso l'involucro del nucleo cellulare e collegano il suo interno con il citoplasma. Questi canali sono riempiti di proteine specializzate, le nucleoporine FG, che agiscono come buttafuori all'ingresso. Esse controllano quali molecole possono entrare nel canale e quali devono rimanere fuori dal nucleo cellulare. L'invasore deve attraversare questa barriera per consegnare il suo carico nel nucleo della cellula.
Il capside dell'HIV ottiene questo risultato imitando le proprietà delle proteine umane. Pertanto, invece di essere escluso, viene attratto dal canale. Tuttavia, nel suo punto più largo, il capside ha dimensioni simili al diametro del canale del poro nucleare. Questo fatto sosteneva l'ipotesi originaria che il capside si dissolvesse e rilasciasse il materiale genetico del virus prima di raggiungere il nucleo. Tuttavia, le nuove scoperte dimostrano che il materiale genetico dell'HIV-1 entra nel nucleo della cellula in un modo diverso.
Anelli rotti
I ricercatori sono riusciti per la prima volta a osservare le capsule dell'HIV all'interno delle cellule infette. Hanno scoperto che i capsidi penetrano prima nel canale del poro nucleare con le loro estremità strette e poi si avvicinano sempre più al nucleo. Contrariamente alle aspettative, i capsidi non mostrano segni di deformazione o rottura nel canale del poro nucleare. Al contrario, i ricercatori hanno scoperto un numero considerevole di pori del nucleo che si sono aperti non appena l'estremità larga del cono è penetrata in profondità nel canale e si è avvicinata al nucleo.
I ricercatori ipotizzano che l'ingresso del capside nel canale crei una forza che spinge il poro ad allargarsi fino a quando la sua struttura anulare si rompe, proprio come un chiodo che rompe la struttura circostante quando viene spinto in avanti. Questa rottura provoca l'allargamento del canale e la penetrazione del capside nel nucleo della cellula. Le simulazioni al computer del processo supportano questa ipotesi: il capside può passare attraverso il canale solo se il diametro dell'anello si allarga o se l'anello si incrina. La forma conica della capsula è quindi presumibilmente necessaria per penetrare il canale e convogliare il materiale genetico virale nella cellula.
Terapia contro l'HIV
Negli ultimi decenni, la comprensione e il trattamento dell'infezione da HIV hanno fatto enormi progressi. Quest'anno, il farmaco lenacapavir, che blocca il rilascio del genoma virale nella cellula e ha prevenuto efficacemente l'infezione da HIV negli studi clinici, ha ricevuto la Breakthrough Therapy Designation dalla Food and Drug Administration (FDA) per la profilassi pre-esposizione (PrEP) ed è stato premiato come Breakthrough of the Year dalla rivista Science. Lenacapavir previene la diffusione e l'infezione. Tuttavia, non può invertire l'integrazione delle informazioni genetiche del virus nel genoma umano e non è quindi una "cura". Non tutti gli aspetti dell'infezione da HIV sono ancora pienamente compresi. Scoprire ulteriori dettagli del meccanismo servirà all'obiettivo finale di eradicare il virus.
Secondo il primo autore Jan Philipp Kreysing, questo studio segna un momento importante nella ricerca sull'HIV, in quanto chiarisce i dettagli molecolari di una fase critica dell'infezione. Lenacapavir è un buon esempio dell'importanza della ricerca di base in questo settore. È interessante notare che lenacapavir stabilizza ulteriormente il capside dell'HIV e probabilmente ne impedisce la completa apertura. Se la rottura del poro centrale dia al virus un vantaggio decisivo, come la trasmissione di un carico utile maggiore, rimane una questione aperta. Anche la questione di come il capside si apra nel nucleo per rilasciare il genoma virale deve essere approfondita. La questione di come l'HIV interagisca con le cellule umane infettate rimane quindi un'area di ricerca attiva.
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