Un nuovo approccio contro il cancro: le cellule tumorali nella trappola energetica
Le scoperte potrebbero consentire terapie altamente specifiche che mirano ai punti deboli del metabolismo del cancro e risparmiano le cellule sane
La glicolisi è un'importante via di degradazione degli zuccheri su cui fanno affidamento soprattutto le cellule tumorali. Gli scienziati del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) hanno ora dimostrato che le cellule tumorali del fegato nei topi e nell'uomo dipendono da un enzima centrale della glicolisi, l'aldolasi A. Quando questo enzima viene spento, la glicolisi si inverte da un processo che produce energia a uno che la consuma. Se viene spento, la glicolisi si inverte da un processo che produce energia a uno che la consuma. Questo porta a una massiccia mancanza di energia, da cui la cellula non può salvarsi passando ad altre vie metaboliche, e in definitiva a una crescita tumorale più lenta nei topi.
La glicolisi è una via metabolica centrale attraverso la quale le cellule ottengono energia dagli zuccheri. Si è pensato a lungo che le cellule tumorali in particolare dipendessero dall'energia ottenuta attraverso la glicolisi, un fenomeno noto come "effetto Warburg". Oggi sappiamo che le cellule tumorali possono utilizzare le fonti energetiche in modo più flessibile di quanto si pensasse in precedenza. Anche se la glicolisi è bloccata, sopravvivono ottenendo l'energia attraverso la catena respiratoria e consumando ossigeno.
Ciò rende ancora più sorprendenti i risultati pubblicati da Almut Schulze e colleghi del Centro tedesco di ricerca sul cancro (DKFZ): Se i ricercatori bloccano l'enzima aldolasi A, che catalizza un'importante fase della glicolisi, le cellule del cancro al fegato vanno in "stress energetico" e cessano la loro attività di divisione. L'équipe ha dimostrato questo fenomeno in cellule tumorali epatiche di topo e in diverse linee cellulari tumorali umane.
Tuttavia, bloccando una fase "precedente" della glicolisi, l'enzima glucosio 6-fosfato isomerasi, i ricercatori non hanno avuto alcun effetto sulla crescita delle cellule tumorali. "L'enzima glicolitico aldolasi A è essenziale per le cellule del cancro al fegato, anche se la via metabolica glicolitica in sé è apparentemente ininfluente", afferma Almut Schulze, esperta di metabolismo, riassumendo i risultati.
Il risultato è sorprendente a prima vista, poiché il blocco dell'enzima impedisce la via di degradazione dello zucchero in entrambi i casi. Tuttavia, uno sguardo più attento alle fasi biochimiche della glicolisi fa chiarezza: la via metabolica, che comporta molte reazioni, è divisa in due parti: In primo luogo, la cellula deve investire energia per generare l'intermedio ad alta energia fruttosio bifosfato.
Energia nella trappola
A questo punto entra in gioco l'aldolasi A. Se viene spenta, il bifosfato di fruttosio si accumula nella cellula e l'energia in esso contenuta rimane inutilizzata, come in una trappola. La cellula non può trarre profitto energetico dalle fasi che seguono. La glicolisi si è trasformata da processo che produce energia a processo che la consuma. Inoltre, la mancanza di energia stimola ulteriormente la produzione di bifosfato di fruttosio, creando un circolo vizioso.
Prima o poi, questo porta a un consumo di energia superiore alla produzione di energia. Nelle cellule del cancro al fegato si verifica una massiccia mancanza di energia, il ciclo cellulare si arresta e la crescita del tumore viene inibita. L'équipe ha dimostrato questo fenomeno anche in topi affetti da cancro al fegato: se l'aldolasi A veniva disattivata geneticamente negli animali, la crescita del tumore si riduceva e i topi sopravvivevano molto più a lungo.
"Spegnendo l'aldolasi A, possiamo superare l'adattabilità metabolica delle cellule tumorali. Non solo blocchiamo la produzione di energia attraverso la glicolisi, ma impediamo anche alla cellula di passare ad altre vie metaboliche, poiché l'energia viene immagazzinata nel fruttosio bifosfato nella trappola. Il blocco mirato dell'aldolasi A potrebbe quindi essere una strategia promettente per combattere le cellule tumorali", afferma il primo autore della pubblicazione, Marteinn Snaebjornsson, anch'egli del DKFZ. Tuttavia, l'unico inibitore dell'aldolasi A attualmente disponibile è stato finora studiato solo a livello sperimentale e non è stato approvato come farmaco. Il team di Heidelberg sta ora testando la sostanza per verificarne il potenziale nella terapia del cancro.
È importante notare che anche una lieve riduzione dell'attività dell'aldolasi A potrebbe essere sufficiente a spingere le cellule tumorali nella trappola energetica. "Le cellule normali dovrebbero tollerare questa situazione, in quanto assorbono quantità minori di glucosio e producono meno fruttosio bifosfato ricco di energia. L''effetto Warburg' rappresenta quindi un punto debole delle cellule tumorali che le rende più sensibili al blocco dell'aldolasi A", riassume Schulze, responsabile dello studio.
I risultati mostrano come una comprensione più approfondita del metabolismo tumorale possa consentire approcci innovativi alla lotta contro il cancro. Questi risultati potrebbero aprire la strada a nuove terapie altamente specifiche che sfruttino in modo mirato i punti deboli del metabolismo tumorale, proteggendo allo stesso tempo le cellule sane.
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Pubblicazione originale
Marteinn T. Snaebjornsson, Philipp Poeller, Daria Komkova, Florian Röhrig, Lisa Schlicker, ... Ramona Rudalska, Jessica D. Schwarz, Elmar Wolf, Daniel Dauch, Ralf Steuer, Almut Schulze; "Targeting aldolase A in hepatocellular carcinoma leads to imbalanced glycolysis and energy stress due to uncontrolled FBP accumulation"; Nature Metabolism, 2025-1-20
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