Cosa fa scattare l'HIV
Un team di ricerca acquisisce nuove conoscenze sulla regolazione genica del virus che causa l'AIDS
Un gruppo di ricercatori dell'Istituto Helmholtz per la ricerca sulle infezioni basate sull'RNA (HIRI) di Würzburg e dell'Università di Regensburg ha acquisito nuove conoscenze sul modo in cui l'HIV-1, il virus responsabile dell'AIDS, dirotta i macchinari cellulari dell'ospite per garantire la propria sopravvivenza. Analizzando le interazioni molecolari tra il virus e l'ospite, gli scienziati sono stati in grado di identificare nuove strategie che l'HIV-1 utilizza per garantire la propria replicazione sopprimendo le difese dell'ospite. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Structural and Molecular Biology.
Come altri virus, l'HIV-1 non è in grado di produrre proteine da solo. Per moltiplicarsi, i virus dipendono quindi dalle cellule dell'ospite: Invadono le cellule ospiti e dirottano il processo di traduzione, che serve a produrre proteine dall'acido ribonucleico messaggero (mRNA). "In questo studio abbiamo combinato il profilo dei ribosomi, il sequenziamento dell'RNA e l'analisi della struttura dell'RNA. Il nostro obiettivo era quello di mappare la traduzione virale e cellulare e le pause nella replicazione virale con un dettaglio senza precedenti", spiega l'autore corrispondente Neva Caliskan. L'autrice è un'ex capogruppo dell'Istituto Helmholtz per la ricerca sulle infezioni basate sull'RNA (HIRI), un sito del Centro Helmholtz per la ricerca sulle infezioni (HZI) di Braunschweig in collaborazione con la Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), e attualmente è direttore del Dipartimento di Biochimica III dell'Università di Regensburg.
I "codici truffa" della traduzione virale
Una delle scoperte più importanti è stata la scoperta di elementi precedentemente sconosciuti nell'RNA stesso del virus, i cosiddetti upstream open reading frames (uORFs) e internal open reading frames (iORFs). Tali cornici di lettura aperte sono sequenze nel DNA che possono potenzialmente codificare per una proteina. Questi "frammenti genici nascosti" potrebbero quindi contribuire in modo decisivo a controllare la produzione di proteine virali e a influenzare l'interazione con il sistema immunitario dell'ospite. "Le uORF e le iORF possono agire come regolatori che assicurano il controllo preciso e la tempistica della sintesi proteica", spiega Anuja Kibe, ricercatore post-dottorato presso l'HIRI e primo autore dello studio, pubblicato sulla rivista Nature Structural and Molecular Biology.
Un'altra scoperta significativa è stata la presenza di una struttura complessa di RNA in prossimità di un sito critico del frame shift di lettura del genoma virale. Questo sito è cruciale per la produzione dei rapporti corretti delle due proteine chiave Gag e Gag-Pol, necessarie per la formazione delle particelle infettive e la replicazione dell'HIV-1. I ricercatori hanno dimostrato che questo ripiegamento dell'RNA è stato effettuato in modo tale che l'RNA si sia ripiegato su se stesso. I ricercatori hanno dimostrato che questo ripiegamento dell'RNA non solo promuove le collisioni dei ribosomi a monte del sito - un meccanismo che sembra regolare la traduzione - ma mantiene anche l'efficienza dello spostamento del frame di lettura. "Il nostro team è stato anche in grado di dimostrare che, puntando questa struttura dell'RNA con molecole antisenso, è possibile ridurre l'efficienza dello spostamento della cornice di lettura di quasi il 40%, il che fornisce una base promettente per lo sviluppo di farmaci antivirali", riferisce Caliskan.
Un gioco di priorità
Redmond Smyth, ex capo gruppo di ricerca Helmholtz junior presso l'HIRI e attualmente capo gruppo presso il Centre National de Recherche Scientifique (CNRS) di Strasburgo, Francia, spiega: "È interessante notare che la nostra analisi ha dimostrato che, mentre gli mRNA dell'HIV-1 vengono tradotti in modo efficiente in proteine durante l'intera infezione, il virus sopprime la produzione di proteine dell'ospite, soprattutto all'inizio della traduzione". In questo modo, l'HIV-1 può dare la priorità alle proprie esigenze e contemporaneamente paralizzare i meccanismi di difesa dell'ospite. Ciò consente al virus di manipolare abilmente il macchinario della cellula ospite anche in condizioni di stress.
Più di un semplice "ingorgo"
I ricercatori hanno anche osservato che i ribosomi si scontrano in regioni specifiche dell'RNA virale, in particolare a monte del sito di spostamento della struttura di lettura. "Queste collisioni non sono casuali, ma pause strettamente regolate che possono influenzare il modo in cui i ribosomi interagiscono con le strutture di RNA a valle", afferma Florian Erhard, coautore dello studio e titolare della cattedra di immunologia computazionale presso l'Università di Regensburg.
Nel complesso, lo studio non solo fornisce una mappa dettagliata degli eventi traslazionali nelle cellule infettate dall'HIV-1, ma offre anche una serie di potenziali bersagli. Offre anche una ricchezza di potenziali strutture bersaglio per interventi terapeutici. L'identificazione di strutture di RNA e di elementi genetici cruciali per la replicazione virale apre nuove possibilità per lo sviluppo di farmaci mirati a interrompere questi processi. Caliskan aggiunge: "Se comprendiamo meglio come il virus manipola abilmente le nostre cellule, possiamo sviluppare terapie innovative che un giorno potrebbero ribaltare la situazione e superare il virus stesso".
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Pubblicazione originale
Anuja Kibe, Stefan Buck, Anne-Sophie Gribling-Burrer, Orian Gilmer, Patrick Bohn, Tatyana Koch, Chiara Noemi-Marie Mireisz, Andreas Schlosser, Florian Erhard, Redmond P. Smyth, Neva Caliskan; "The translational landscape of HIV-1 infected cells reveals key gene regulatory principles"; Nature Structural & Molecular Biology, 2025-1-15
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