Nuova opzione per il trattamento dei germi multiresistenti
Interventi mirati nel metabolismo dei batteri
Gli antibiotici sono un'arma a doppio taglio: devono essere il più possibile tossici per i batteri patogeni e allo stesso tempo innocui per le cellule del corpo umano. Un team di ricerca internazionale guidato dall'Istituto Helmholtz per la Ricerca Farmaceutica del Saarland (HIPS) ha ora sviluppato candidati farmaci che riescono a fare proprio questo. Le nuove molecole mirano a una via metabolica che si verifica solo nelle cellule batteriche, risparmiando così le cellule umane. Il team ha pubblicato i suoi risultati sulla rivista Angewandte Chemie International Edition.
Modello 3D dell'interazione tra l'enzima IspD di Pseudomonas aeruginosa e uno degli inibitori sviluppati.
HIPS/Diamanti
La struttura delle cellule batteriche differisce fondamentalmente da quella delle cellule animali e umane. Ad esempio, i batteri hanno pareti cellulari stabili, mentre le cellule umane sono circondate solo da una semplice membrana. Se una sostanza attiva interferisce con la struttura della parete cellulare, solo le cellule batteriche ne risentono. Questo principio è una base importante per lo sviluppo degli antibiotici, che dovrebbero attaccare solo i batteri patogeni e non l'uomo stesso. Nella ricerca di nuovi principi attivi, un gruppo di ricerca guidato dalla professoressa Anna Hirsch, direttrice del dipartimento HIPS, ha ora analizzato più da vicino una differenza un po' meno ovvia e finora inutilizzata dal punto di vista farmaceutico tra i batteri e gli esseri umani: la cosiddetta via del metileritritolo fosfato, o in breve via MEP. L'HIPS è un sito del Centro Helmholtz per la ricerca sulle infezioni (HZI) in collaborazione con l'Università del Saarland.
La via MEP è una componente essenziale del metabolismo energetico di diversi batteri, tra cui il germe ospedaliero Pseudomonas aeruginosa. Se la via MEP viene bloccata nei batteri, ad esempio da un farmaco, questi non possono più produrre una serie di sostanze naturali essenziali per la sopravvivenza e quindi muoiono. La via MEP non è presente nelle cellule umane, che quindi non sarebbero interessate dal principio attivo. Nella ricerca di tale principio attivo, il team di Hirsch, insieme al gruppo di Franck Borel (Università di Grenoble), ha analizzato in dettaglio le singole fasi della via MEP nell'ambito di un consorzio finanziato dall'Unione Europea. L'attenzione si è concentrata sull'enzima IspD, responsabile della terza fase del percorso MEP. I ricercatori sono riusciti per la prima volta a risolvere una struttura cristallina dell'IspD di P. aeruginosa, ottenendo così una conoscenza approfondita della sua composizione strutturale. Grazie alle informazioni ottenute, il team ha potuto analizzare come uno specifico frammento chimico si lega all'enzima. Questa cosiddetta struttura complessa ha permesso di progettare derivati ottimizzati che sfruttano ancora meglio la tasca di legame e quindi si legano più fortemente all'enzima.
"I frammenti che abbiamo sintetizzato si legano in modo eccellente alla proteina bersaglio IspD e le loro altre proprietà farmaceutiche offrono una base promettente per lo sviluppo di nuovi principi attivi", afferma Eleonora Diamanti, project manager del consorzio e ora professore assistente all'Università di Bologna. Hirsch, che ha anche una cattedra di chimica medicinale all'Università del Saarland, afferma: "Ciò che rende le nuove molecole così speciali è che con l'IspD si rivolgono a un bersaglio che non è ancora stato utilizzato da nessun farmaco disponibile sul mercato. Solo così possiamo garantire che un potenziale nuovo antibiotico sia efficace anche contro gli agenti patogeni che sono già diventati resistenti alla maggior parte dei farmaci convenzionali".
La Hirsch e il suo team stanno attualmente lavorando all'ulteriore sviluppo delle nuove molecole. Tra l'altro, contano su una stretta collaborazione con il previsto cluster di eccellenza nextAID³, in cui anche strutture bersaglio poco studiate come l'IspD svolgeranno un ruolo importante. Le prossime tappe prevedono studi di efficacia sui batteri e l'ottimizzazione dell'efficacia e di altri parametri farmaceutici.
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Pubblicazione originale
Daan Willocx, Lucia D'Auria, Danica Walsh, Hugo Scherer, Alaa Alhayek, Mostafa M. Hamed, Franck Borel, Eleonora Diamanti, Anna K. H. Hirsch; "Fragment Discovery by X‐Ray Crystallographic Screening Targeting the CTP Binding Site of Pseudomonas Aeruginosa IspD"; Angewandte Chemie International Edition, 2025-1-2
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