Cooperazione di geni che guidano il fantasma
Uno studio innovativo dà un contributo decisivo alla comprensione della regolazione dei nostri geni
Il nostro materiale genetico contiene decine di migliaia di geni. Come una gigantesca orchestra, la loro interazione è alla base di tutti i processi vitali del nostro corpo. Gli errori nella loro interazione possono portare a gravi malattie e sono una delle ragioni del nostro invecchiamento. I ricercatori in biologia e medicina stanno quindi lavorando duramente per capire come è organizzata l'orchestra dei geni e come i geni vengono attivati o disattivati.
Uno studio innovativo pubblicato su Nature Genetics e guidato da Martin Fischer, capo del laboratorio, e Steve Hoffmann, capo del gruppo di ricerca del Leibniz Institute on Aging - Fritz Lipmann Institute (FLI), ha ora dato un contributo decisivo alla comprensione della regolazione dei nostri geni. In collaborazione con scienziati della Technical University di Darmstadt e della State University of New York di Albany, i ricercatori di Jena hanno dimostrato come i cosiddetti promotori convergenti agiscano come potenti regolatori nel nostro genoma.
Che cos'è la trascrizione convergente e perché è importante?
Un primo passo nell'attivazione dei geni è la trascrizione diretta dell'informazione genetica dall'inizio alla fine del gene. Questo processo produce una molecola di RNA che, in determinate condizioni, può essere successivamente tradotta in proteine. La trascrizione di un gene è controllata da una cosiddetta regione promotrice, che si trova direttamente a monte dell'inizio del gene. Negli ultimi anni, indagini più approfondite hanno indicato che la trascrizione attiva di un gene è spesso accompagnata da una trascrizione in direzione opposta. Due regioni promotrici si "fronteggiano", entrambe avviano la trascrizione. Questa cosiddetta trascrizione convergente assomiglia a un viaggio fantasma genomico ed è stata a lungo considerata un ostacolo all'espressione genica. Le ultime scoperte mettono ora in discussione questa ipotesi.
Un numero sorprendentemente elevato di geni è interessato da queste corse fantasma. "Questo fenomeno può essere osservato in circa il 25% di tutti i siti di inizio della trascrizione attiva", spiega la bioinformatica Elina Wiechens, dottoranda presso l'FLI e nel gruppo di formazione per la ricerca ProMoAge e prima autrice dello studio. Una delle maggiori sfide del progetto è stata quella di dimostrare la vicinanza spaziale della trascrizione convergente. "Abbiamo dovuto dimostrare che le molecole si formano da direzioni opposte in uno spazio molto piccolo", aggiunge Steve Hoffmann. Flavia Vigliotti e Alexander Loewer dell'Università Tecnica di Darmstadt hanno svolto un ruolo decisivo in questo esperimento. I ricercatori dell'Assia hanno utilizzato tecniche di imaging ad alta risoluzione e hanno confermato che la trascrizione convergente può effettivamente avvenire sullo stesso segmento di DNA.
Nel prosieguo dello studio, il team di ricerca internazionale è riuscito a dimostrare che le proteine che avviano il processo di trascrizione su uno dei due promotori amplificano contemporaneamente anche la trascrizione del lato opposto. Due di queste proteine, note anche come fattori di trascrizione, erano di particolare interesse: p53 e RFX7. Entrambi i fattori svolgono un ruolo importante nello sviluppo del cancro e regolano un gran numero di altri geni attraverso la loro interazione con i promotori. Una comprensione precisa della loro modalità d'azione è quindi di immensa importanza nella ricerca sul cancro. Al contrario, è stato dimostrato che fattori come E2F4, che sopprimono la trascrizione, influenzano negativamente anche il partner opposto legandosi a un promotore.
"L'importanza di questa scoperta è immensa. Quando due promotori lavorano insieme invece di agire isolatamente, le possibilità di regolazione genica si moltiplicano", spiega Morgan Sammons di Albany. I promotori convergenti creano una "conversazione" dinamica tra regioni regolatrici opposte e consentono un controllo fine dell'espressione genica.
Sfidare la concezione prevalente dell'interferenza trascrizionale
Per anni, i ricercatori di tutto il mondo hanno ipotizzato che la trascrizione convergente porti alla cosiddetta "interferenza trascrizionale". Ciò si verifica quando i complessi enzimatici necessari per la trascrizione si avvicinano l'uno all'altro. "È come se due camion larghi stessero per scontrarsi su una strada stretta", spiega Martin Fischer. "Almeno uno dei due complessi enzimatici deve interrompere la trascrizione". Il nuovo studio di Jena, Darmstadt e Albany mette in dubbio questa idea.
All'inizio del progetto di ricerca, il team ha osservato una correlazione positiva tra le trascrizioni di promotori convergenti. Questi risultati hanno fornito la prima indicazione del fatto che le coppie di promotori cooperano e non lavorano l'una contro l'altra, come precedentemente ipotizzato. Martin Fischer spiega: "Questa ricerca amplia la nostra comprensione della regolazione genica mostrando come i promotori convergenti controllino l'espressione genica coordinata. Invece di interferire l'uno con l'altro, queste coppie di promotori svolgono un ruolo cruciale nella regolazione adattiva dell'attività genica".
Importanza evolutiva: il vantaggio di selezione dei promotori convergenti
I segmenti di DNA dei promotori convergenti si sono conservati particolarmente bene nel corso dell'evoluzione e ancora oggi mostrano un alto grado di somiglianza tra le diverse specie di vertebrati. Questo risultato suggerisce che la trascrizione convergente può aver fornito un vantaggio evolutivo. I promotori convergenti consentono di regolare più trascritti di RNA da un unico sito. Questa struttura aumenta la flessibilità di controllo dell'espressione genica e può aver contribuito a un migliore adattamento alle condizioni mutevoli.
"I promotori convergenti possono anche portare a prodotti genici diversi. Queste varianti geniche differiscono non solo per la lunghezza, ma anche in parte per la loro funzione", sottolinea Elina Wiechens.
Un nuovo paradigma di regolazione genica
La scoperta di promotori convergenti cooperativi apre nuove prospettive sull'architettura regolatoria del nostro genoma e ha un impatto sui metodi che utilizziamo per studiare la regolazione del nostro genoma. Steve Hoffmann spiega: "Il nostro lavoro suggerisce che un gran numero di geni ha un secondo promotore precedentemente sconosciuto. Ampliare la definizione di promotore e analizzare il 'ghost driver', precedentemente trascurato, può aiutarci a migliorare la comprensione della regolazione genica". Questo è particolarmente importante per le interazioni di regolazione che sono associate allo sviluppo del cancro e di altre malattie, aggiunge Martin Fischer.
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Pubblicazione originale
Elina Wiechens, Flavia Vigliotti, Kanstantsin Siniuk, Robert Schwarz, Katjana Schwab, Konstantin Riege, Alena van Bömmel, Ivonne Görlich, Martin Bens, Arne Sahm, Marco Groth, Morgan A. Sammons, Alexander Loewer, Steve Hoffmann, Martin Fischer; "Gene regulation by convergent promoters"; Nature Genetics, 2025-1-6
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