Cómo encontrar agentes anticancerígenos
"Al combinar los tres fragmentos en una sola molécula, esperábamos potenciar el efecto, ya que la nueva molécula llena mejor el bolsillo de unión"
Investigadores del Instituto Paul Scherrer PSI y del Instituto Italiano de Tecnología IIT han desarrollado una novedosa sustancia que desactiva una proteína del esqueleto celular, lo que provoca la muerte de las células. De este modo, las sustancias de este tipo pueden impedir, por ejemplo, el crecimiento de los tumores. Para lograrlo, los investigadores combinaron un método biológico estructural con el diseño computacional de agentes activos. El estudio aparece en la revista Angewandte Chemie International Edition.
¿Han crecido los cristales, o no? Tobias Mühlethaler comprueba sus soluciones de proteínas en la instalación de producción de cristales del PSI.
Paul Scherrer Institute/Mahir Dzambegovic
El esqueleto celular, también llamado citoesqueleto, está presente en todas las células como una red dinámica de estructuras proteicas en forma de hilo. Da a las células su forma, ayuda al transporte de proteínas y componentes celulares de mayor tamaño y desempeña un papel crucial en la división celular. El elemento central es la proteína tubulina. Se organiza en estructuras con forma de tubo, los filamentos de microtúbulos.
Los agentes activos que se adhieren al esqueleto celular se encuentran entre los fármacos más eficaces contra el cáncer. Bloquean la tubulina e impiden así la división celular en los tumores. Los investigadores del PSI, en colaboración con el Instituto Italiano de Tecnología de Génova, han desarrollado ahora otra potente sustancia que inutiliza la tubulina. La han bautizado como "Todalam".
"Todalam impide que la tubulina se organice en forma de filamentos de microtúbulos", explica el primer autor, Tobias Mühlethaler, que codiseñó y estudió la sustancia como parte de su investigación doctoral en el PSI. "La proteína queda como congelada en una estructura que no encaja en los microtúbulos".
Diseñado racionalmente
Normalmente existen dos enfoques diferentes para desarrollar nuevos fármacos: Los investigadores pueden probar un enorme número de moléculas para pescar las que parecen prometedoras, o pueden diseñar específicamente moléculas químicas que consigan el efecto deseado. Los investigadores del PSI y el IIT eligieron el segundo camino, que suele ser más difícil.
Para ello, se basaron en su propio trabajo de base, una investigación en la que ya habían localizado lugares en la tubulina donde las moléculas pueden acoplarse especialmente bien. Se trata de los llamados bolsillos de unión, de los que encontraron 27. Además, los investigadores identificaron 56 fragmentos que se unen a estos sitios. Este trabajo también se había publicado anteriormente en Angewandte Chemie International Edition.
En el estudio actual, basado en este trabajo anterior, los investigadores seleccionaron inicialmente un bolsillo de unión recién descubierto en la tubulina. Utilizaron el diseño computacional para combinar las estructuras de tres fragmentos moleculares, que se acoplan preferentemente en este punto, en un único compuesto químico, y luego lo sintetizaron en el laboratorio. "Al combinar los tres fragmentos en una sola molécula, esperábamos potenciar el efecto, ya que la nueva molécula rellena mejor el bolsillo de unión", explica Michel Steinmetz, jefe del Laboratorio de Investigación Biomolecular del PSI.
Mediante mediciones en el Swiss Light Source SLS, los investigadores comprobaron hasta qué punto la molécula encaja realmente en el bolsillo de unión. En dos ciclos más, mejoraron la sustancia hasta llegar a Todalam. "Con una química relativamente sencilla, conseguimos llegar a un compuesto potente", afirma con orgullo Andrea Prota, científico del grupo de Steinmetz que colaboró estrechamente con Mühlethaler.
Estructura química sencilla
En cultivos celulares, los investigadores demostraron que el Todalam mata las células. No es de extrañar, ya que la tubulina es esencial para la vida. "Cuanto más se une una sustancia a un sitio crítico de la tubulina, más tóxica es para las células", explica Steinmetz. Eso hace que el Todalam sea un punto de partida prometedor para desarrollar un fármaco.
Los inhibidores del citoesqueleto actualmente en uso clínico son sustancias naturales con estructuras grandes y complejas, por lo que son difíciles de sintetizar. En cambio, el nuevo compuesto Todalam puede producirse mediante una sencilla síntesis química en el laboratorio. "Eso significa también que el compuesto podría producirse en grandes cantidades con relativa facilidad", subraya Steinmetz.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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