Se identifican nuevos candidatos a fármacos en las bacterias
Las bacterias son muy prometedoras como fuente de principios activos
Gracias al análisis informático del genoma, investigadores de la ETH de Zúrich han descubierto una nueva clase de productos naturales que podrían servir algún día como antibióticos.
Imagen simbólica
Unsplash/pixabay.com
Animales, plantas, hongos y bacterias: todos y cada uno de los organismos llevan un arsenal de compuestos químicos que les permiten interactuar con su entorno, atraer a sus compañeros o disuadir a sus enemigos. Las bacterias, que se encuentran entre las formas de vida más antiguas de la Tierra, contienen una gran cantidad de estructuras químicas complejas, acumuladas a lo largo de millones de años de evolución.
Muchos de estos metabolitos han demostrado ser muy eficaces como ingredientes activos en la medicina humana. De hecho, alrededor de un tercio de los medicamentos aprobados hoy en día se derivan de productos naturales. Esto incluye la mayoría de los antibióticos.
Sin embargo, desvelar los misterios químicos de las bacterias no es tan fácil. El problema es que muchos tipos de bacterias son difíciles, si no imposibles, de cultivar en el laboratorio. Y, con frecuencia, sólo producen productos naturales de interés para la medicina en combinación con otros organismos.
La aplicación de la bioinformática y los modernos métodos de secuenciación del ADN pueden agilizar considerablemente la búsqueda de nuevos principios activos. Utilizando este enfoque, un equipo de investigación dirigido por Jörn Piel, profesor de Interacciones Microbianas de la ETH de Zúrich, ha descubierto ahora una nueva vía de síntesis de productos naturales peptídicos que parece estar muy extendida en las bacterias. Sus hallazgos se han publicado recientemente en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAScall_made).
Reducir las opciones
Los investigadores encontraron lo que buscaban rastreando las vastas bibliotecas digitales de genomas bacterianos. En primer lugar, buscaron los planos de los péptidos -pequeñas moléculas de proteínas- y luego los planos de las enzimas que pueden modificar estos péptidos. Estas modificaciones enzimáticas generan productos naturales complejos en las bacterias; muchos de esos productos presentan una actividad especial o una estabilidad añadida.
Dado que los planos de los péptidos presentan patrones característicos, los investigadores pudieron utilizar algoritmos de búsqueda para encontrarlos. Los planos de estos productos naturales peptídicos están almacenados de forma compacta en el genoma. Y justo al lado de este gen peptídico es donde se encuentran los genes de las enzimas.
"Estas enzimas funcionan de formas muy diferentes, lo que significa que los productos naturales peptídicos tienen un enorme potencial para ofrecer nuevos ingredientes activos", explica Florian Hubrich, uno de los autores principales del estudio.
Del plano al producto natural
Los análisis del genoma sugieren que las enzimas son la clave para descubrir toda una nueva clase de productos naturales. Los investigadores clasificaron los candidatos similares en grupos, según los planos de los distintos tipos de enzimas. En el proceso, se dieron cuenta de que en uno de los grupos más grandes la función de las enzimas era aún desconocida.
Para tres de los posibles productos naturales de este grupo, los investigadores realizaron pruebas de laboratorio para verificar las predicciones del ordenador. Para ello, insertaron los genes correspondientes en bacterias de laboratorio y analizaron qué sustancias producían realmente los microorganismos. Así descubrieron que los miembros de esta nueva clase de productos naturales son moléculas peptídicas en forma de anillo con un apéndice de ácido graso.
Se sabe que algunos lipopéptidos -péptidos unidos a ácidos grasos- son ingredientes activos. El antibiótico daptomicina, por ejemplo, tiene una estructura muy similar. Sin embargo, el proceso biotecnológico necesario para producir este fármaco sigue siendo muy complejo.
Esto se debe a que la bacteria en la que se produce el antibiótico también genera una serie de variantes del producto natural, cada una con ácidos grasos de diferente longitud. Sólo una de estas variantes se utiliza como fármaco, que debe purificarse de las células bacterianas mediante un complicado proceso. Es aquí donde Piel ve el mayor beneficio de esta nueva clase de productos naturales.
Nuevos candidatos a antibióticos aún por probar
La daptomicina y otros lipopéptidos se ensamblan a partir de aminoácidos en el organismo de origen mediante una enzima gigante encargada específicamente de ello. Estas enzimas gigantes no son fácilmente accesibles para la ingeniería genética. En cambio, la nueva clase de productos naturales peptídicos es más fácil de producir, en un proceso basado en bacterias modificadas genéticamente. Además, este método también puede utilizarse para generar nuevas variantes de productos naturales.
En pocos pasos, los investigadores pueden modificar los planos de estos productos naturales para crear principios activos "a medida". Por ejemplo, la secuencia de aminoácidos en la columna vertebral del péptido puede modificarse mediante mutaciones en el gen correspondiente. Además, este análisis del genoma a nivel macro ha identificado una gran cantidad de nuevos candidatos a enzimas que podrían combinarse con un gen peptídico de forma modular.
El presente estudio describe un total de tres enzimas que unen ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena a un péptido. "Los primeros experimentos demuestran que, efectivamente, es posible producir estos lipopéptidos personalizados en el laboratorio", afirma Anna Vagstad, otra de las autoras principales del estudio. El siguiente paso será investigar la actividad biológica de esta nueva clase de sustancias.
"A menudo hay un mínimo incentivo financiero para que las empresas farmacéuticas desarrollen nuevos antibióticos", dice Vagstad, "pero los investigadores podemos al menos dar el primer paso, que es buscar nuevos principios activos."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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