Optimización de las nanopartículas que contienen ARNm
Las investigaciones en el FRM II ayudan al desarrollo de medicamentos con ARNm
La fuente de neutrones de investigación Hein Maier-Leibnitz (FRM II) de la Universidad Técnica de Múnich (TUM) está desempeñando un papel importante en la investigación de nanopartículas de ARNm similares a las utilizadas en las vacunas Covid-19 de los proveedores BioNTech y Pfizer. Los investigadores del Heinz Maier-Leibnitz Zentrum (MLZ) utilizaron el alto flujo de neutrones disponible en Garching para caracterizar varias formulaciones de la vacuna de ARNm y así sentar las bases para mejorar la eficacia de la vacuna.
Para protegerlo en su camino hacia la célula, el ARNm (azul) se empaqueta en una nanopartícula lipídica. Con la ayuda de los neutrones de la fuente de neutrones de investigación de la Universidad Técnica de Múnich, un equipo de investigación examinó varias formulaciones para optimizar la transferencia del ARNm a la célula.
BioNTech / Reiner Müller / TUM / FRM II
La idea de utilizar el ARN mensajero (ARNm) como principio activo es brillante: La molécula contiene el plano específico de las proteínas que luego son sintetizadas por la célula. Esto hace que, en general, sea posible proporcionar un espectro muy amplio de diferentes proteínas terapéuticamente eficaces.
En el caso de la vacuna Covid-19, se trata de las proteínas de los picos característicos de la superficie del virus Corona que se utilizan para la vacunación. Las proteínas se presentan en la superficie de las células inmunitarias; entonces el sistema inmunitario humano desencadena las defensas contra estas proteínas extrañas y, por tanto, contra el virus Corona. El propio ARNm se descompone por completo al cabo de pocas horas, hecho que favorece la seguridad de estas vacunas.
El camino hacia el mejor envasado
El ARNm tiene que ser empaquetado adecuadamente para evitar que se descomponga en el camino a la célula por las enzimas ubicuas del cuerpo humano. Para ello se utilizan nanopartículas que pueden consistir en una mezcla de lípidos o polímeros.
Los lípidos son moléculas de grasa similares a las de la membrana celular y ayudan a depositar el ARNm en el interior de la célula. A continuación, los lípidos y los biopolímeros son descompuestos o excretados por el organismo.
Para ello, el equipo de formulación de BioNTech, dirigido por el Dr. Heinrich Haas, colaboró con el grupo del Prof. Peter Langguth, del departamento de Tecnología Farmacéutica del Instituto de Ciencias Farmacéuticas y Biomédicas de la Universidad Johannes Gutenberg de Maguncia. Desarrollaron una serie de formulaciones en las que las nanopartículas consistían en diversas mezclas de lípidos y biopolímeros ya probados en productos farmacéuticos.
A la luz de los neutrones
Para comparar las propiedades de las nanopartículas de distinta composición entre sí, los investigadores las sometieron a una amplia gama de investigaciones. Además de los análisis de rayos X y microscópicos, estas investigaciones incluyeron la radiación con neutrones mediante el instrumento KWS-2, operado por el Forschungszentrum Jülich en el FRM II de la Universidad Técnica de Múnich en Garching.
Los neutrones se dispersan en el interior de las nanopartículas, entre otras cosas, en los núcleos de hidrógeno y se desvían de sus trayectorias de forma característica. Esta es la base para sacar conclusiones sobre su distribución. Si los átomos de hidrógeno de ciertos componentes -por ejemplo, de los lípidos solamente- se intercambian con hidrógeno pesado, las propiedades químicas y la eficacia farmacéutica no cambian, pero sí el patrón de dispersión de los neutrones.
"Este método permite resaltar selectivamente partes de una morfología compleja de múltiples componentes sin cambiar la química física de la muestra", afirma el Dr. Aurel Radulescu, del Centro Jülich para la Ciencia de los Neutrones (JCNS), responsable del instrumento KWS-2 y que dirigió la evaluación de los resultados de las mediciones. "Esto permite representar propiedades estructurales que otros métodos apenas pueden hacer visibles, si es que lo hacen".
El grado de orden correcto es la clave
En estos análisis, los equipos de investigación se interesaron por la eficacia con la que las distintas formulaciones eran capaces de transmitir el ARNm a la célula, lo que se denomina transfección. Así, los investigadores descubrieron que las mayores tasas de transfección se conseguían con nanopartículas que se caracterizaban por un determinado tipo de ordenación interna.
"Se registraron altos niveles de actividad biológica siempre que en el interior de las nanopartículas se alternaran zonas ordenadas y menos ordenadas de forma característica. Este podría ser un concepto generalmente válido de relación estructura-actividad que puede aplicarse independientemente de los sistemas investigados aquí", señala el Dr. Heinrich Haas, de BioNTech. Los equipos de investigación ya habían detectado un grado de orden similar utilizando la radiación de rayos X en otras nanopartículas lipídicas.
Un procedimiento mejorado
Para obtener las propiedades estructurales deseadas, los lípidos y biopolímeros debían combinarse con el ARNm mediante procedimientos exactamente definidos. En este caso, el equipo de investigación pudo demostrar que las nanopartículas para empaquetar el ARNm podían producirse en un solo paso, lo que supone una importante simplificación en comparación con el procedimiento de dos pasos que también se investigó en un principio.
Así, se encontró finalmente un método simplificado para la creación de nanopartículas de ARNm con una actividad mejorada. "Estas cuestiones de producibilidad práctica representan un requisito importante para la posibilidad de desarrollar productos farmacéuticos", afirma el profesor Langguth. En el futuro, estos conceptos podrían tenerse en cuenta en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos basados en el ARNm.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Christian D. Siewert, Heinrich Haas, Vera Cornet, Sara S. Nogueira, Thomas Nawroth, Lukas Uebbing, Antje Ziller, Jozef Al-Gousous, Aurel Radulescu, Martin A. Schroer, Clement E. Blanchet, Dmitri I. Svergun, Markus P. Radsak, Ugur Sahin and Peter Langguth; "Hybrid Biopolymer and Lipid Nanoparticles with Improved Transfection Efficacy for mRNA"; Cells; 2020, 9(9), 2034.
C. Siewert, H. Haas, T. Nawroth, A. Ziller, S. S. Nogueira, M. A. Schroer, C. E. Blanchet, D. I. Sverg, A. Radulescu, F. Bates, Y. Huesemann, M. P. Radsak, U. Sahin, P. Langguth; "Investigation of charge ratio variation in mRNA – DEAE-dextran polyplex delivery systems"; Biomaterials; 2019.
S S. Nogueira, A. Schlegel, K. Maxeiner, B. Weber, M. Barz, M. A. Schroer, C. E. Blanchet, D. I. Svergun, S. Ramishetti, D. Peer, P. Langguth, U. Sahin, H. Haas; "Polysarcosine-Functionalized Lipid Nanoparticles for Therapeutic mRNA Delivery"; ACS Appl. Nano Mater.; 2020, 3, 11, 10634–10645.
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