La rigidez del tejido cutáneo determina la capacidad de renovación
Nuevos conocimientos sobre las causas del envejecimiento
Un equipo internacional de investigadores de las universidades de Colonia y Helsinki ha descubierto que la capacidad de las células madre para proliferar y renovar órganos está regulada por la rigidez del tejido circundante. Este hallazgo puede tener implicaciones para mejorar la regeneración de los tejidos envejecidos. El estudio cooperativo descubrió que la rigidez del tejido envejecido aumenta, lo que da lugar a una función comprometida de las células madre en la piel. En un modelo animal, los investigadores demostraron que las células madre viejas pueden, sin embargo, recuperar sus funciones cuando se cultivan en un entorno juvenil, lo que indica que la modulación de las propiedades mecánicas del tejido podría ser una forma eficaz de impulsar la función de las células madre en los tejidos envejecidos.
Tanto las células madre de la piel vieja como las jóvenes son capaces de renovar la piel y sus folículos pilosos. La renovación más lenta de la piel envejecida y sus folículos pilosos puede deberse a la disminución de la elasticidad de los tejidos cutáneos que rodean a las células madre (imagen simbólica).
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El equipo estaba dirigido por la Dra. Sara Wickström y contaba con investigadores del Grupo de Excelencia en Investigación sobre el Envejecimiento del CECAD, el Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento, el Centro de Investigación Colaborativa 829 "Mecanismos Moleculares que Regulan la Homeostasis de la Piel", el Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC), el Hospital Universitario de Colonia (todos ellos en Colonia) y la Universidad de Helsinki.
La piel y sus folículos pilosos se renuevan continuamente para mantener su función de barrera protectora entre el mundo exterior y nuestro cuerpo. Esta renovación constante de los tejidos depende de la actividad y la salud de las células madre especializadas que residen en la epidermis de la piel y los folículos pilosos. Una función comprometida o un número reducido de células madre conducen al envejecimiento. Aunque se ha establecido el papel fundamental de las células madre en el envejecimiento, se sabe poco sobre los mecanismos que realmente deterioran las funciones de las células madre en los tejidos envejecidos. El folículo piloso, con sus funciones bien conocidas y sus células madre claramente identificables, era un sistema modelo perfecto para estudiar esta importante cuestión", afirmó Sara Wickström.
Para entender qué hace que las células madre envejecidas sean funcionalmente distintas de sus homólogas jóvenes, el equipo investigó las diferencias en el empaquetamiento del ADN en la cromatina de las poblaciones de células madre del folículo piloso envejecidas y jóvenes. Curiosamente, la cromatina de las células madre envejecidas era menos accesible, sobre todo en torno a los genes críticos para la activación y la renovación de las células madre", explica la Dra. Janis Koester, principal científica del estudio.
Los análisis de seguimiento revelaron que esta menor accesibilidad daba lugar a respuestas menos eficientes de las células madre a una señal regenerativa y, por tanto, a un retraso en la actividad de renovación del folículo piloso. Sorprendentemente, la funcionalidad comprometida de las células madre pudo restablecerse por completo trasplantándolas a ratones receptores jóvenes, lo que sugiere que el microambiente envejecido, y no un defecto en las propias células madre, era la causa principal del envejecimiento", explicó Koester.
Los investigadores pasaron a estudiar qué podía ser diferente en la piel joven y en la vieja utilizando la espectrometría de masas para cuantificar las diferencias globales en los niveles de proteínas. Observamos que la mayoría de las alteraciones correspondían a componentes del tejido conectivo y, en concreto, a proteínas importantes para las propiedades mecánicas y la integridad estructural de la piel", explicó la Dra. Yekaterina Miroshnikova, segunda autora principal. Esto llevó al equipo a plantear la hipótesis de que, a pesar de ser macroscópicamente laxo y frágil, el tejido conectivo envejecido, y en particular la membrana basal, una estructura especializada del tejido conectivo a la que se adhieren las células madre, podría ser más rígido que el tejido más joven. Esta hipótesis se confirmó mediante mediciones mecánicas.
Por último, para comprobar si la rigidez podía efectivamente regular la función de las células madre, los investigadores purificaron el tejido conjuntivo de biopsias de piel de ratones jóvenes y viejos y observaron que el tejido conjuntivo joven era capaz de promover la autorrenovación de las células madre jóvenes y viejas, mientras que el tejido conjuntivo envejecido no lo hacía. Además, los ratones con mutaciones genéticas en el colágeno XIV y la tenascina X que hacían más rígido el microambiente de las células madre del folículo piloso dentro de la piel mostraron un declive prematuro de la función de las células madre.
Uno de los principales objetivos en el futuro será entender cómo estos hallazgos preclínicos podrían traducirse en el envejecimiento de las células madre y el deterioro funcional en los seres humanos", dijo Wickström. Nos intriga especialmente la observación de que las mutaciones en el colágeno XIV y la tenascina X deterioran las funciones de las células madre, ya que las mutaciones en la tenascina X también causan una enfermedad humana, el síndrome de Ehlers-Danlos, en la que los pacientes padecen una piel macroscópicamente hiperelástica, pero muy frágil, que no cicatriza bien". Este tipo de problemas también están asociados al envejecimiento normal. Los resultados de esta investigación podrían indicar que la alteración de las propiedades mecánicas del microambiente de las células madre es una característica importante de muchas enfermedades y, por tanto, podría ser importante dirigirla terapéuticamente.
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Publicación original
Koester J, Miroshnikova YA, Ghatak S, Chacón-Martínez CA, Morgner J, Li X, Atanassov I, Altmüller J, Birk DE, Koch M, Bloch W, Bartusel M, Niessen CM, Alvaro Rada-Iglesias A, Wickström SA; "Niche stiffening compromises hair follicle stem cell potential during ageing by reducing bivalent promoter accessibility"; Nature Cell Biology; 2021
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