El talón de Aquiles del Coronavirus
El cambio de marco como posible objetivo para el desarrollo de fármacos antivirales
El SARS-CoV-2 depende críticamente de un mecanismo especial para la producción de sus proteínas. Un equipo de colaboración dirigido por un grupo de investigación de la ETH de Zúrich obtuvo conocimientos moleculares sobre este proceso y demostró que puede ser inhibido por compuestos químicos, reduciendo así significativamente la replicación viral en las células infectadas.
El ARN (amarillo) del virus del SARS-CoV-2 forma una estructura de pseudo-nudo (multicolor, abajo a la derecha) que provoca un cambio en el marco de lectura del ribosoma (marrón). De este modo, el ARN viral controla los niveles de producción de las proteínas virales.
Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zürich, The Ban Lab
Los virus necesitan los recursos de una célula infectada para replicarse y luego infectar otras células y transferirse a otros individuos. Un paso esencial en el ciclo de vida viral es la producción de nuevas proteínas virales basadas en las instrucciones del genoma del ARN viral. Basándose en estos planes de construcción, la propia máquina de síntesis de proteínas de la célula, llamada ribosoma, produce las proteínas víricas.
En ausencia de la infección viral, el ribosoma se mueve a lo largo del ARN en pasos estrictamente definidos, leyendo tres letras del ARN a la vez. Este código de tres letras define el aminoácido correspondiente que se une a la proteína en crecimiento. Casi nunca ocurre que el ribosoma se deslice una o dos letras del ARN hacia delante o hacia atrás en lugar de seguir los pasos regulares de tres letras. Cuando se produce este deslizamiento del ribosoma, se denomina "frameshift" y conduce a una lectura incorrecta del código genético.
El cambio de marco casi nunca ocurre en nuestras células. Sin embargo, algunos virus, como los coronavirus y el VIH, dependen de un cambio de marco para regular los niveles de las proteínas virales. Por ejemplo, el SARS-CoV-2 -el virus que causa el COVID-19- depende críticamente de un cambio de marco promovido por un inusual e intrincado pliegue en el ARN viral.
Por tanto, dado que el cambio de marco es esencial para el virus pero casi nunca ocurre en nuestro organismo, cualquier compuesto que inhiba el cambio de marco dirigiéndose a este pliegue del ARN podría ser potencialmente útil como fármaco para combatir la infección. Sin embargo, hasta ahora no hay información sobre cómo el ARN viral interactúa con el ribosoma para promover el cambio de marco, lo que sería importante para el desarrollo de fármacos.
Imagen detallada de un proceso esencial para la replicación del coronavirus
Un equipo de investigadores de la ETH de Zúrich y de las universidades de Berna, Lausana y Cork (en Irlanda) ha conseguido por primera vez revelar las interacciones entre el genoma viral y el ribosoma durante el cambio de marco. Sus resultados acaban de publicarse en la revista Science.
Mediante sofisticados experimentos bioquímicos, los investigadores lograron capturar el ribosoma en el sitio de cambio de marco del genoma del ARN del SARS-CoV-2. A continuación, pudieron estudiar este complejo molecular mediante criomicroscopía electrónica.
Los resultados proporcionaron una descripción molecular del proceso con un nivel de detalle sin precedentes y revelaron una serie de características novedosas e imprevistas. El evento de cambio de marco hace que la máquina ribosómica, habitualmente dinámica, adopte una conformación tensa, lo que ayudó a proporcionar una de las imágenes más nítidas y precisas de un ribosoma de mamífero, visualizado en el proceso de cambio de marco mientras lee la información del genoma viral. A continuación, los investigadores han seguido sus descubrimientos estructurales con experimentos in vitro e in vivo , incluyendo la exploración de cómo se puede dirigir este proceso con compuestos químicos. Nenad Ban, catedrático de Biología Molecular de la ETH de Zúrich y coautor del estudio, subraya que "los resultados presentados aquí sobre el SARS-CoV-2 también serán útiles para comprender los mecanismos de cambio de marco en otros virus de ARN".
Posible objetivo para el desarrollo de fármacos antivirales
La dependencia del SARS-CoV-2 de este evento de cambio de marco ribosómico podría utilizarse para desarrollar fármacos antivirales. En estudios anteriores se informó de que varios compuestos son capaces de inhibir el cambio de marco en los coronavirus; sin embargo, este estudio proporciona ahora información sobre los efectos de estos compuestos en los niveles de SARS-CoV-2 en las células infectadas.
En sus experimentos, ambos compuestos redujeron la replicación viral en tres o cuatro órdenes de magnitud y no fueron tóxicos para las células tratadas. Sin embargo, uno de los dos redujo la replicación viral mediante la inhibición del desplazamiento del marco ribosómico, mientras que el otro podría actuar a través de un mecanismo diferente.
Aunque estos compuestos no son actualmente lo suficientemente potentes como para ser utilizados como fármacos terapéuticos, este estudio demuestra que la inhibición del desplazamiento del marco ribosómico tiene un profundo efecto sobre la replicación viral, lo que allana el camino para el desarrollo de mejores compuestos. Dado que todos los coronavirus dependen de este mecanismo de cambio de marco conservado, un fármaco dirigido a este proceso podría incluso ser útil para tratar infecciones por coronavirus más distantes. "Nuestro trabajo futuro se centrará en comprender los mecanismos de defensa celular que suprimen el cambio de marco viral, ya que esto podría ser útil para el desarrollo de pequeños compuestos con una actividad similar", afirma Ban.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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