Una horquilla para luchar contra el cáncer
Los miméticos de proteínas bicíclicas inhiben el oncogén β-catenina
La inhibición de las interacciones proteínicas patológicas es un enfoque prometedor para tratar un gran número de enfermedades, incluidas muchas formas de cáncer. Un equipo de investigadores ha desarrollado un péptido bicíclico que se une a la β-catenina, una proteína asociada a ciertos tipos de tumores. El secreto de su éxito es la naturaleza cíclica y la forma de horquilla del péptido, que imita una estructura proteica natural, informan en la revista Angewandte Chemie.
© Wiley-VCH
Debido a las extensas regiones proteicas que intervienen en las interacciones proteína-proteína, los enfoques terapéuticos con moléculas pequeñas suelen ser infructuosos. Los miméticos de proteínas son alternativas que imitan la estructura espacial de los segmentos de unión de las proteínas naturales. Aunque las láminas β -estructuras proteicas formadas por varias cadenas peptídicas estiradas y dispuestas una al lado de la otra, parecidas a una hoja de papel doblada como un acordeón- suelen desempeñar un papel en la interacción de las proteínas, rara vez se han utilizado como base para los miméticos. Esto se debe, en parte, a que tienen problemas para entrar en la célula objetivo y, por tanto, no pueden alcanzar la proteína patógena.
Dirigido por Tom N. Grossmann, un equipo internacional de la Vrije Universiteit Amsterdam (Países Bajos), la Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Italia), así como AstraZeneca (Cambridge, Reino Unido), ha comunicado ahora el diseño de miméticos de la hoja β que inhiben la proteína oncogénica intracelular β-catenina. La β-catenina es un componente de la vía de señalización Wnt y activa los factores de células T (TCF), que en última instancia estimulan el crecimiento y la proliferación celular. La hiperactivación de la vía Wnt está asociada a varias formas de cáncer. La inhibición de la interacción entre β-catenina y TCF es, por tanto, un enfoque terapéutico atractivo.
Basándose en la estructura conocida de la β-catenina cuando está en un complejo con una proteína, el equipo produjo primero un socio de unión para la β-catenina. Este socio es un péptido en forma de anillo que forma una hoja β corta y antiparalela -conocida como estructura de horquilla β- cuando se une a la β-catenina, como se demostró mediante un análisis de su estructura cristalina. La idea era fijar este péptido cíclico en forma de horquilla introduciendo un puente adicional. Esto genera una estructura bicíclica que refuerza la unión a la β-catenina. Utilizando una serie de variantes sintetizadas, el equipo pudo identificar varios péptidos bicíclicos con gran afinidad por la β-catenina. Entre ellos, encontraron un compuesto que (aparte del péptido cíclico original) penetra con éxito en las células e inhibe significativamente la cascada de señales oncogénicas de Wnt.
Este mimético bicíclico de la hoja β recién desarrollado representa, pues, un posible punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales que inhiban la señalización celular de Wnt. Esta estrategia también podría utilizarse para el diseño de otros inhibidores de otras interacciones proteína-proteína mediadas por β-hojas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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