Una terapia investigadora de regulación genética reduce los niveles de la proteína Tau en el cerebro y podría proteger contra el Alzheimer
La tecnología de los dedos de zinc como punto de partida para futuras terapias
Investigadores del DZNE (Alemania), del Hospital General de Massachusetts (EE.UU.) y de la empresa de medicina genómica Sangamo Therapeutics, Inc. probaron en estudios de laboratorio un novedoso método de regulación genética para tratar enfermedades cerebrales como el Alzheimer. Aprovecha las proteínas zinc finger, que se unen específicamente al ADN que codifica la proteína Tau sin alterarlo, reduciendo así la producción de Tau en el cerebro y evitando el daño nervioso. Los resultados preclínicos, publicados en la revista Science Advances, podrían sentar las bases de nuevas terapias.
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La proteína Tau desempeña un papel clave en el desarrollo de ciertas enfermedades cerebrales degenerativas denominadas tauopatías. La Tau se acumula y agrega dentro de las células nerviosas, provocando la destrucción de las sinapsis y la muerte celular. La consecuencia es una disfunción progresiva de las capacidades cognitivas, motoras y psicológicas.
Los resultados de una nueva investigación publicada en la revista Science Advances demuestran que una terapia de regulación génica que utiliza factores de transcripción de la proteína zinc finger (ZFP-TFs) proporciona una reducción sostenida de la proteína Tau en el cerebro cuando se administra a un modelo preclínico de ratón de la enfermedad de Alzheimer, una de las tauopatías más estudiadas. Una única administración intravenosa o intracraneal de ZFP-TFs dirigidos a tau redujo los niveles de tau entre un 50 y un 80% hasta los 11 meses, el punto de tiempo más largo estudiado. La tecnología de los dedos de zinc fue desarrollada por Sangamo Therapeutics y ahora ha sido aplicada por los investigadores para reducir la proteína Tau en el cerebro adulto.Podría ser el punto de partida de una nueva generación de tratamientos para tauopatías como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal.
Los estudios preclínicos muestran una gran eficacia sin efectos secundarios evidentes
Según Susanne Wegmann, directora de un grupo de investigación del DZNE de Berlín, los resultados del estudio, realizado en ratones adultos, indican que las células nerviosas parecen estar protegidas contra los primeros efectos tóxicos del amiloide-beta si la Tau ha sido reducida por las proteínas zinc finger dirigidas a la Tau: "En determinadas condiciones, como la enfermedad de Alzheimer, las proteínas Tau pueden tener el efecto de una toxina celular. Por ello, se está tratando de reducir su cantidad en el cerebro", explica Wegmann. El daño a las células nerviosas se produce primero en las proximidades de las placas amiloides, que son, junto a la Tau, el otro tipo de acumulación de proteínas que se encuentra en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer. Ahora, Wegmann y sus colegas han podido evitarlo reduciendo la Tau con este método. "Las células nerviosas producen normalmente proteínas Tau. Con la ayuda de la tecnología de la proteína dedo de zinc, hemos podido lograr una reducción duradera de la producción de Tau y, por tanto, reducir significativamente los efectos tóxicos de las placas", explica Wegmann. También es importante que la reducción duradera de Tau no haya provocado efectos secundarios evidentes ni cambios en la estructura de los tejidos del cerebro de los ratones tratados. "En esta publicación, demostramos que los ZFP-TF pueden reducir el ARNm y las proteínas de Tau en las neuronas tanto de forma aguda como a largo plazo en el cerebro adulto. Con ello, podemos conseguir un efecto duradero con una sola inyección de virus terapéuticos adeno-asociados, sin efectos secundarios neurotóxicos evidentes", afirma Wegmann, investigador del DZNE.
La tecnología de los dedos de zinc como punto de partida para futuras terapias en humanos
Las proteínas de dedo de zinc pueden diseñarse para que se unan de forma muy específica a secuencias genéticas únicas dentro de la célula y reduzcan o silencien su expresión. En este trabajo, se programaron para unirse con precisión a secuencias del código genético de la proteína Tau. Así, se bloquea la transcripción de estas secuencias y, por consiguiente, la producción de la proteína Tau; como resultado, la cantidad total de Tau disminuyó entre un 50 y un 80% en todo el cerebro. A diferencia de los enfoques de edición genética, que cortan o cambian el propio ADN, los ZFP-TF inducen cambios a largo plazo en la expresión de Tau sin alterar el material genético de las células en el proceso.
Las células nerviosas no producen la proteína dedo de zinc de forma natural, sino que se hace que lo hagan con una técnica biotecnológica: introduciendo el plano de esta sustancia en las células a través de un virus manipulado. Estos AAV no pueden multiplicarse ni propagarse, sino que sirven como mecanismo de entrega útil para que la ZFP-TF llegue a su destino dentro del cerebro. A continuación, la maquinaria natural de la célula produce continuamente las proteínas ZFP-TF -durante un largo periodo de tiempo- para bloquear el gen Tau. De este modo, es probable que un único tratamiento sea suficiente para reducir la proteína Tau a largo plazo.
"Estos convincentes resultados publicados en Science Advances demuestran el potencial de nuestra tecnología de factores de transcripción de proteínas de dedos de zinc, altamente específica y eficiente, para el tratamiento de enfermedades neurológicas", dijo Bryan Zeitler, Director de Regulación Genética de Sangamo. "En la actualidad no existen thereapias modificadoras de la enfermedad aprobadas para pacientes con la enfermedad de Alzheimer u otras tauofatías. Esta publicación representa la promesa del enfoque del factor de transcripción de la proteína de dedo de zinc de Sangamo de proporcionar potencialmente un tratamiento único para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad."
Los resultados sirven de base para un mayor desarrollo de la tecnología y para la investigación clínica en humanos. La empresa farmacéutica Biogen tiene un acuerdo de colaboración global con Sangamo para desarrollar terapias de regulación genética basadas en este enfoque y las empresas están avanzando hacia la clínica.
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