Inhibidor en un túnel
Nuevo método para el desarrollo de los inhibidores de la acetiltransferasa de colina
La enzima acetiltransferasa colina (ChAT) cataliza la síntesis del neurotransmisor acetilcolina y podría ser una molécula objetivo de los productos farmacéuticos. Un equipo de investigación sueco ha determinado ahora el mecanismo por el cual funciona el arilvinylpiridinio (AVP), una clase conocida de inhibidores de la ChAT. Como informan en la revista Angewandte Chemie, el ChAT fabrica el propio agente adhiriendo la coenzima A (CoA) al AVP.
© Wiley-VCH
La acetilcolina transmite los impulsos nerviosos en las sinapsis, entre otras cosas. Se han observado cambios en la cantidad o la actividad del ChAT, que produce acetilcolina a partir de la colina y la acetilcoenzima A (AcCoA), en diversas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, la interrupción congénita de la conducción de señales entre los nervios y los músculos, y las infecciones virales crónicas. Además, la inhibición del AcCoA podría servir como un tratamiento eficaz para el envenenamiento por neurotoxinas organofosforadas.
Hasta la fecha, no se dispone de inhibidores de ChAT adecuados. Los compuestos de arilvinilpiridinio (AVP) eran buenos inhibidores in vitro, pero su perfil farmacológico resultó ser inconsistente. Un equipo de la Agencia de Investigación de Defensa de Suecia y de la Universidad de Umeå (Suecia), dirigido por Fredrik Ekström, ha podido ahora aclarar el mecanismo de inhibición de los AVP y proporcionar conocimientos que podrían utilizarse como base para desarrollar inhibidores de ChAT con mejor eficacia y bioactividad.
Los investigadores pudieron demostrar que los agentes bioactivos reales no son los AVP en sí mismos, sino el aducto que forman con el CoA. La conexión de estos dos componentes es llevada a cabo por el propio ChAT. La enzima construye su propio inhibidor a partir de un precursor exógeno (AVP) y un co-sustrato endógeno (CoA). La reacción es una inusual hidrotiolación, que forma un enlace entre el grupo tiol del CoA y el grupo vinílico del AVP.
El enlace y los dominios catalíticos en el CoA forman un estrecho "túnel" que pasa a través de la enzima. Los estudios cristalográficos de rayos X de la ChAT humana en presencia de CoA y AVP mostraron que el aducto inhibidor está incrustado en lo profundo de este túnel. Las interacciones con las bolsas hidrofóbicas cercanas al sitio de unión de la colina tienen efectos significativos en la fuerza de los inhibidores de ChAT.
Los investigadores esperan que sus descubrimientos permitan el desarrollo de nuevos inhibidores de ChAT con mayor fuerza y duración de la actividad.
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