Nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares pertinentes para el desarrollo de drogas

Simulaciones en escalas de tiempo biológicamente relevantes

12.06.2020 - Alemania

Las simulaciones de dinámica molecular (MD) se han convertido en una herramienta omnipresente en las ciencias de la vida modernas. En estas simulaciones, las interacciones entre átomos y moléculas y sus movimientos espaciales resultantes se calculan y analizan de forma iterativa. Actualmente los científicos están tratando de acceder a escalas de duración y tiempo biológicamente pertinentes utilizando este enfoque para describir procesos moleculares como el plegamiento de proteínas y la unión de proteínas y medicamentos, que son cruciales para, por ejemplo, el desarrollo de medicamentos modernos. Un equipo dirigido por el Dr. Steffen Wolf y el Prof. Dr. Gerhard Stock del grupo de Dinámica Biomolecular del Instituto de Física de la Universidad de Friburgo ha logrado ahora predecir la dinámica de los procesos de unión y desunión en una escala de tiempo de segundos a medio minuto en sistemas de prueba farmacológicamente relevantes.

Debido a la necesidad de realizar simulaciones atomísticas con una resolución temporal de femtosegundos (10-15 s), los investigadores todavía no pueden calcular explícitamente los procesos que llevan unos pocos segundos o más, como la unión y liberación de los medicamentos a y desde su respectiva proteína diana. Un posible enfoque para acelerar las simulaciones es la granulación gruesa de la dinámica general del sistema, que es un dominio de la mecánica estadística del no equilibrio. Para lograr esta granulación gruesa, los procesos lentos como la difusión proteína-ligando y los procesos rápidos como las vibraciones de la proteína o las fluctuaciones del agua deben mostrar una clara separación en la escala de tiempo. Sólo entonces pueden los científicos utilizar la ecuación de Langevin, una ecuación diferencial estocástica que describe la dinámica a lo largo de los grados lentos de libertad relevantes - es decir, el número de posibilidades independientes de movimiento - de un sistema físico. Usando esta ecuación, representan la dinámica del sistema a lo largo de una coordenada de reacción como la distancia del ligando de su sitio de unión. Todos los demás movimientos más rápidos se consideran como fricción.

Para lograr esta necesaria simplificación de la dinámica del sistema, los físicos de Friburgo han desarrollado la MD corregida por disipación (dcTMD) utilizando recursos computacionales del grupo HPC BinAC de la Universidad de Tubinga. Aplicando una fuerza restrictiva para arrastrar activamente un sistema microscópico a lo largo de una coordenada de interés, el trabajo requerido puede desglosarse en campos de energía libre y de fricción del proceso. En la presente publicación, los investigadores han demostrado que estos campos de dcTMD pueden utilizarse como entrada para una simulación de la ecuación de Langevin a lo largo de la coordenada de arrastre. Como resultado, los investigadores han podido reducir en gran medida la potencia de cálculo necesaria. Así pues, se puede lograr un tiempo de simulación de un milisegundo en unas pocas horas en un solo núcleo de computación de una computadora de escritorio estándar. Además, los campos de Langevin, explica Stock, no cambian su estructura a temperaturas más altas, a diferencia de las proteínas descritas atomísticamente. "Por lo tanto, las simulaciones de alta temperatura pueden producir una dinámica acelerada. Podemos usar esta aceleración para extrapolar la dinámica a una temperatura de interés más baja, donde los campos se derivan de simulaciones MD dirigidas".

Los científicos de Friburgo utilizaron la disociación del cloruro de sodio y dos complejos de proteína-ligando como sistemas de prueba. En ellas lograron predecir la dinámica de los procesos de unión y desunión en una escala de tiempo de segundos a medio minuto. "Mientras que los campos de Langevin sólo se generaron a partir de simulaciones de desacoplamiento, fueron capaces de predecir tanto la cinética de desacoplamiento como la de unión dentro de un factor 20 y las constantes de disociación dentro de un factor 4, lo que está dentro de los mejores resultados alcanzables en comparación con otros métodos de predicción", explica Wolf. Al mismo tiempo, el nuevo enfoque de dcTMD requiere sólo una décima parte de la potencia de cálculo de otros métodos de predicción. "Por último, pero no menos importante, la determinación de los perfiles de fricción proporciona una visión de los procesos moleculares que no son revelados por la energía libre", dicen los físicos de Friburgo. "Encontramos que en todos los sistemas investigados, la formación de una cáscara de hidratación a partir de moléculas de agua parece ser la principal fuente de fricción. Esto nos permite deducir nuevas reglas para el diseño de drogas con la cinética de unión y difusión deseada".

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