Nanopartículas: Alerta ácida
Los investigadores de la Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) de Munich han sintetizado nanopartículas que pueden ser inducidas por un cambio en el pH para liberar una dosis mortal de hierro ionizado dentro de las células. Este mecanismo podría abrir potencialmente nuevos enfoques para la eliminación selectiva de tumores malignos.
Imágenes SEM de nanopartículas recubiertas de lípidos MIL-100(Fe) (e) con un aumento de 150 000×.
Ploetz et al, Advanced Materials 2020
Los iones juegan un papel crucial en todos los aspectos de la biología celular. Desencadenan cascadas de señales, regulan las actividades de las enzimas y controlan el pH de los medios intra y extracelulares. Por lo tanto, las concentraciones de iones libres están estrechamente reguladas, y los cambios repentinos en sus niveles intracelulares pueden inducir la muerte celular programada. Sin embargo, este mismo hecho ha hecho difícil dilucidar los complejos mecanismos que controlan las concentraciones de iones en las células. Debido a que las células actúan rápidamente para bloquear la importación del exceso de iones, resisten eficazmente los intentos de manipular los niveles de iones intracelulares. Un equipo de investigación dirigido por Hanna Engelke y Evelyn Ploetz (Facultad de Química y Farmacia, LMU) ha sintetizado ahora nanopartículas que permiten -por primera vez- desencadenar rápidamente la liberación a gran escala de hierro iónico en el interior de las células de forma controlada. Esto a su vez precipita una forma de muerte celular inflamatoria conocida como piroptosis, un tipo de reacción que es específica de las células del sistema inmunológico innato. Según el nuevo estudio, que aparece en la revista Advanced Materials, la capacidad de inducir la piroptosis a demanda podría en principio utilizarse para eliminar las células malignas, y para desencadenar una reacción inmunológica dirigida específicamente contra los cánceres.
El efecto de liberación rápida es un resultado directo de las propiedades estructurales de las nanopartículas, que pertenecen a una clase de sustancias conocidas como estructuras orgánicas metálicas (MOF). Los intersticios formados por estos marcos proporcionan sitios de unión idénticos a los que otras sustancias - en este caso, los complejos hierro-oxígeno - pueden unirse específicamente. "Estructuralmente, estos sitios de unión son diminutos hexágonos que están conectados entre sí por moléculas orgánicas de unión", explica Ploetz. "Los MOF pueden ser considerados como andamios, y los poros dentro de cada nanopartícula son lo suficientemente grandes para permitir que los compañeros de la reacción se difundan en ellos." Además, las nanopartículas están recubiertas de lípidos, lo que permite que sean absorbidas por las células.
Una vez dentro de la célula, las nanopartículas son transportadas a orgánulos llamados lisosomas, donde se degradan. "Pudimos demostrar que la velocidad de degradación depende del pH del medio extracelular. Si el valor del pH es relativamente bajo, como en un medio ácido, la degradación se produce rápidamente, lo que da lugar a una repentina y masiva liberación de iones de hierro", dice Ploetz. Ella y sus colegas sospechan que este efecto es atribuible al hecho de que, en condiciones ligeramente ácidas, la forma reducida del aminoácido cisteína -que promueve la disolución de las nanopartículas- está presente en exceso.
"Nos sorprendió particularmente encontrar que la liberación de hierro de las nanopartículas no indujo a la ferroptosis, como se podría esperar en presencia de un exceso de hierro. En su lugar, desencadenan una reacción conocida como piroptosis", dice Ploetz. La inducción de la piroptosis en las células del sistema inmunológico innato da lugar a una fuerte reacción inflamatoria, que mata a la célula en cuestión, pero puede servir como señal que activa la inmunidad antitumoral.
Los autores señalan que esas nanopartículas tienen un gran potencial como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de tumores malignos. "El medio extracelular dentro de los tumores es más ácido que el asociado a las células normales. En principio, esta diferencia de pH podría ser explotada para la liberación selectiva del hierro dentro del entorno del tumor. Esto permitiría a las nanopartículas atacar directamente el tumor primario, al tiempo que induciría la piroptosis para activar el sistema inmunológico", dice Ploetz. "Pero como sus propiedades pueden ser fácilmente controladas alterando el pH, también son ideales para su aplicación en otros contextos".
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