Darle forma a las redes sociales de neuronas
Identificación de un complejo proteínico que atrae o repele las células nerviosas durante el desarrollo
Las tres proteínas Teneurina, Latrofilina y FLRT se mantienen juntas y ponen en contacto a las neuronas vecinas, permitiendo la formación de sinapsis y el intercambio de información entre las células. Sin embargo, en la fase temprana del desarrollo del cerebro, la interacción de las mismas proteínas conduce a la repulsión de las células nerviosas migratorias, como han demostrado ahora los investigadores del Instituto Max Planck de Neurobiología y de la Universidad de Oxford. El conocimiento detallado de los mecanismos de guía molecular de las células cerebrales fue posible gracias a los análisis estructurales del complejo de proteínas.
La interacción entre tres proteínas empuja a las células nerviosas jóvenes a su destino en el cerebro. Sin embargo, hacia el final del desarrollo del cerebro, las proteínas se mantienen unidas, permitiendo la formación de sinapsis.
Falconieri Visuals, LLC und del Toro et al. in Cell, Januar 2020
Bien ancladas, las proteínas Teneurina y FLRT se encuentran en la superficie de las células nerviosas. Están buscando la proteína de su pareja, la latrofilina, en otras neuronas. Cuando las tres proteínas entran en contacto, se interconectan y mantienen unidas las membranas. Entonces desencadenan cascadas de señalización aún muy desconocidas y promueven así la formación de una sinapsis en este sitio.
Se sabe que la Teneurina y sus proteínas asociadas establecen estos importantes contactos celulares en el cerebro. La Teneurina es también una proteína evolutiva muy antigua, con proteínas relacionadas que se encuentran en diversos organismos que van desde las bacterias a los gusanos, moscas de la fruta y vertebrados. Sin embargo, el papel de estas proteínas durante el desarrollo del cerebro, cuando las neuronas aún no están formando sinapsis, permaneció desconocido.
Un equipo internacional de investigadores ha investigado ahora en detalle la estructura del complejo proteico Teneurin-Latrophilin. Usando cristalografía de rayos X de alta resolución, finalmente pudieron encontrar más acerca de su función en el desarrollo temprano del cerebro.
Los análisis estructurales y la posterior simulación de la unión del FLRT permitieron a los investigadores identificar los sitios de unión, donde las tres proteínas se interconectan. Introduciendo cambios mínimos, los científicos podrían interrumpir estos sitios de unión. Como resultado, el comportamiento migratorio de las neuronas embrionarias cambió en los cerebros de los ratones.
Durante el desarrollo del cerebro, las neuronas embrionarias migran a "su" área cerebral. Como han demostrado las investigaciones, las tres proteínas ayudan a guiar a las células a su destino. "Sorprendentemente, esto no ocurre por atracción, como en la formación de sinapsis, sino por repulsión de las células", explica Rüdiger Klein del Instituto Max Planck de Neurobiología. "Esta función era completamente nueva e inesperada", añade Elena Seiradake de la Universidad de Oxford.
Las neuronas embrionarias a menudo tienen sólo un cuerpo celular y protuberancias cortas, llamadas neuritas. Cuando la Teneurina y la FLRT en estas estructuras se unen a la Latrofilina, las células se repelen entre sí. Como resultado, las células que migran pierden parcialmente su sujeción y progresan más lentamente. Así guiadas, las células llegan a su área cerebral objetivo en el momento adecuado, donde maduran y forman un largo axón.
Sin embargo, cuando en la superficie de tal axón, la Teneurina y el FLRT ya no desencadenan una reacción repulsiva al encuentro con la Latrofilina. Aquí y ahora, las proteínas juntan las células, inducen la formación de sinapsis y finalmente conducen al ensamblaje de redes de neuronas en comunicación. "Las mismas proteínas provocan así reacciones completamente diferentes, dependiendo de su ubicación en la célula", resume Elena Seiradake los resultados.
"Ahora tenemos las condiciones ideales para investigar más interacciones de las proteínas durante el desarrollo del cerebro", explica Rüdiger Klein. En sus estudios previos, los investigadores pudieron mostrar que el FLRT influye tanto en el comportamiento migratorio de las células nerviosas jóvenes como en la formación de pliegues en la superficie del cerebro a través de las interacciones con sus propios compañeros de unión. "Será emocionante ver si la Teneurina y la Latrofilina están involucradas en estas interacciones y cómo lo hacen", dice Klein.
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Publicación original
Structural basis of Teneurin-Latrophilin interaction in repulsive guidance of migrating neurons Daniel del Toro*, Maria A. Carrasquero-Ordaz*, Amy Chu, Tobias Ruff*, Meriam Shahin, Verity A. Jackson, Matthieu Chavent, Miguel Berbeira-Santana, Goenuel Seyit-Bremer, Sara Brignani, Rainer Kaufmann, Edward Lowe, Rüdiger Klein, Elena Seiradake (*equal contribution); "Structural basis of Teneurin-Latrophilin interaction in repulsive guidance of migrating neurons"; Cell, 23. Januar 2020
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