Multiplicación de virus en 3D
Los virus de la vacuna sirven como una vacuna contra la viruela humana y como la base de nuevas terapias contra el cáncer. Dos estudios ofrecen ahora una visión fascinante de su inusual estrategia de propagación a nivel atómico.
Estructura tridimensional de la RNA polimerasa de un virus de la vacuna a resolución atómica
Clemens Grimm
Para que los virus se multipliquen, por lo general necesitan el apoyo de las células que infectan. En muchos casos, sólo en el núcleo de su huésped pueden encontrar las máquinas, enzimas y bloques de construcción con los que pueden multiplicar su material genético antes de infectar otras células. Pero no todos los virus llegan al núcleo celular. Algunos permanecen en el citoplasma y por lo tanto deben ser capaces de multiplicar su material genético de forma independiente. Para ello, tienen que traer su propio "parque de máquinas". Un papel esencial en este proceso desempeña una enzima especial compuesta de varias subunidades: la RNA polimerasa. Este complejo lee la información genética del genoma del virus y la transcribe en ARN mensajero (ARNm), que sirve de modelo para las proteínas codificadas en el genoma.
Publicación en Celda
Científicos del Biocenter de la Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) y del Instituto Max Planck (MPI) de Química Biofísica de Göttingen han logrado por primera vez resolver la estructura tridimensional de una polimerasa de ARN del virus de la vacuna a resolución atómica. El virus de la vacuna pertenece a la familia de los poxvirus, es inofensivo para los seres humanos y constituye la base de todas las vacunas contra la viruela. Debido a sus propiedades benignas, actualmente está siendo probado para la viroterapia oncolítica, una estrategia novedosa en la lucha contra el cáncer.
Los responsables de este trabajo son Utz Fischer, Presidente del Departamento de Bioquímica I de la JMU de Würzburg, y Patrick Cramer, Director y Jefe del Departamento de Biología Molecular del MPI de Química Biofísica. En dos publicaciones simultáneas en la revista "Cell", presentan ahora los resultados de su colaboración.
Una abrazadera molecular que mantiene todo unido
"El ARN polimerasa del virus de la vacuna existe esencialmente en dos formas: la enzima principal y un complejo aún mayor que, gracias a varias subunidades adicionales, tiene funcionalidades especiales", explica Fischer. El núcleo de la enzima es muy similar a otra enzima conocida, que ha sido durante mucho tiempo el centro de atención del departamento de Cramer: la ARN polimerasa II celular. Esto se encuentra en el núcleo de la célula, donde lee la información sobre el genoma y la transcribe en ARNm. Fischer llama al segundo complejo de la vacuna ARN polimerasa un"todoterreno". Compuesto por numerosas subunidades, realiza todo el proceso de transcripción del virus, permitiendo así un paso importante en la multiplicación del patógeno.
El complejo se mantiene unido por una molécula que el virus presta de su célula huésped: el llamado ARN de transferencia (tRNA). Este tipo de molécula normalmente no juega un papel en la transcripción, pero proporciona los bloques de construcción de aminoácidos para la producción de proteínas. "Sin la participación del ARNt huésped, esta enorme maquinaria con todas sus subunidades específicas se desmoronaría", dice el biólogo estructural Clemens Grimm, quien llevó a cabo el análisis estructural junto con Hauke Hillen del MPI. Los investigadores sospechan que la molécula de tRNA, además de su función de conexión, realiza otra tarea importante. "Este tRNA sólo puede ser cargado con glutamina, un aminoácido necesario no sólo para la producción de proteínas sino también una fuente importante de energía y nitrógeno para la célula", explica Aladar Szalay, coautor del estudio y director del Centro de Investigación en Terapia del Cáncer (CTRC) de la JMU. Dado que el virus depende del nitrógeno para su replicación, el tRNA podría servir como un sensor que proporciona al virus información sobre el contenido actual de nitrógeno en la célula huésped. Si el nivel de nitrógeno cae por debajo de un determinado valor, podría ser la señal para que el virus abandone su huésped lo antes posible. Pero esto es hasta ahora sólo una hipótesis.
Para averiguar cómo funciona el ARN polimerasa viral, los investigadores también determinaron su estructura tridimensional durante los diferentes pasos de la transcripción. Con estos nuevos hallazgos, ahora es posible entender todo el proceso de multiplicación del virus sobre una base estructural. Como en una película, es posible rastrear cómo funciona esta máquina molecular a nivel atómico y cómo se coreografían los procesos individuales. "Lo que es asombroso es cómo los bloques de construcción de la máquina se reorganizan después del inicio de la transcripción para impulsar la síntesis del producto de ARN - este complejo es realmente muy dinámico", explica Hillen. Para obtener esta información, los bioquímicos y los biólogos estructurales tuvieron que trabajar en estrecha colaboración: Las bioquímicas Julia Bartuli y Kristina Bedenk de la JMU han purificado y caracterizado bioquímicamente el complejo de la polimerasa con todos sus componentes interactivos en un proceso de un año de duración. Los biólogos estructurales Grimm y Hillen fueron los encargados de determinar las estructuras tridimensionales.
Un súper microscopio proporciona los datos necesarios
Los investigadores obtuvieron los datos de un dispositivo que ha revolucionado el análisis estructural en los últimos años: los microscopios crioelectrónicos de última generación, que funcionan tanto en la JMU como en la MPI. Con 300.000 voltios, dispara electrones a través de muestras enfriadas a menos 180 grados centígrados y, por lo tanto, proporciona imágenes con una resolución que varía en el orden de los átomos. El microscopio permite estudiar moléculas y complejos biológicos y reconstruir su estructura tridimensional.
Durante unos seis meses, Grimm y Hillen tuvieron que trabajar con sus ordenadores hasta que desarrollaron un modelo espacial de los complejos de polimerasa a partir de varios terabytes de datos. "Sin los nuevos crio-microscopios en nuestras instituciones y la excelente cooperación entre los dos grupos, esto no habría sido posible tan rápido y con esta calidad", dice Grimm. Con las gafas 3D, todo el mundo puede visualizar espacialmente el complejo, convertirlo arbitrariamente y diseccionarlo en sus subunidades.
Entre otras cosas, los nuevos descubrimientos ofrecen ahora la posibilidad de desarrollar inhibidores y moduladores para influir en el ciclo de propagación viral. Debido a que la replicación de la vacuna ocurre en el citoplasma, los científicos también esperan que tenga potencial terapéutico. Actualmente, se están llevando a cabo estudios en todo el mundo en los que se utilizan los virus de la Vaccinia en la lucha contra el cáncer. La empresa Genelux, que también participó en el estudio, ya ha demostrado en experimentos con animales y pacientes el potencial de los virus de Vaccinia especialmente optimizados para reducir los tumores y detectar las metástasis más pequeñas. Además, los investigadores esperan nuevos y emocionantes conocimientos sobre el funcionamiento de los complejos no virales de ARN polimerasa relacionados.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
„Structural basis of poxvirus transcription: Vaccinia RNA polymerase complexes“, C. Grimm, H.S. Hillen, K. Bedenk, J. Bartuli, S.Neyer, Q. Zhang, A. Hüttenhofer, M. Erlach, C. Dienemann, A. Schlosser, H. Urlaub, B. Böttcher, A. Szalay, P. Cramer and U. Fischer; Cell 179 (2019) pp., 1537-1550.
„Structural basis of poxvirus transcription: transcribing and capping Vaccinia complexes“, H.S. Hillen, J. Bartuli, C. Grimm, C. Dienemann, K. Bedenk, A. Szalay, U. Fischer and P. Cramer; Cell 179 (2019) pp., 1525-1536.
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