Navaja suiza para la investigación del genoma
La herramienta multifuncional CRUP hace que la predicción de los potenciadores sea rápida y sencilla
Es el sueño de todo genetista molecular: un programa fácil de usar que compara conjuntos de datos de diferentes condiciones celulares, identifica regiones potenciadoras y luego las asigna a sus genes diana. Un equipo de investigación dirigido por el profesor Martin Vingron del Instituto Max Planck de Genética Molecular ha desarrollado un programa que domina todo esto.
Imagen simbólica
geralt, pixabay.com, CC0
"El ADN es bastante aburrido, ya que es prácticamente igual en todas las células", dice el profesor Martin Vingron, Director y Jefe del Departamento de Bioinformática del Instituto Max Planck de Genética Molecular de Berlín. "Cuando el genoma es como el libro de la vida, me interesan más las notas al margen."
Estas "notas" son pequeñas marcas químicas adheridas a la molécula de ADN que no alteran la información genética en sí misma, sino que influyen en lo que sucede con el ADN en el sitio respectivo. En otras palabras, estas marcas tienen un efecto epigenético. Sirven como reguladores de las regiones genómicas que son responsables de la activación y desactivación de los genes, como promotores y potenciadores.
En muchas enfermedades complejas, el control epigenético de los genes no funciona correctamente y es de gran interés para los científicos. Sin embargo, el análisis de estas regiones en el laboratorio suele ser engorroso, lento y complicado. Es por eso que Vingron y su equipo decidieron desarrollar un nuevo paquete de programas llamado Predicción de Unidades Reguladoras Específicas de Condiciones (CRUP) que simplifica el análisis y resuelve varios problemas prácticos.
"Queríamos combinar los pasos comunes en el proceso de predicción de potenciadores en un programa simple y universal", dice la Dra. Verena Heinrich, bioinformática que desarrolló el paquete. CRUP simplifica el análisis en muchos aspectos. El algoritmo de aprendizaje de la máquina no se limita a tipos específicos de células o tejidos. No es necesario recalibrarlo antes de cada análisis de un conjunto de datos y permite el estudio comparativo de varias series de datos. La herramienta, que fue desarrollada por Heinrich y la estudiante de doctorado Anna Ramisch, sigue siendo fácil de usar, como explican en el número actual de Genome Biology.
La actividad estimulante del potenciador
CRUP identifica y caracteriza específicamente los potenciadores - segmentos de ADN que estimulan o "mejoran" la transcripción de genes. Estas regiones atraen proteínas que se unen a secuencias promotoras que funcionan como un interruptor para cada gen. Sin embargo, qué potenciador controla los genes correctos en el momento correcto a menudo sigue siendo un misterio. "Los potenciadores y sus genes asociados pueden estar muy lejos unos de otros", dice Heinrich. "Esto nos dificulta asignar las secuencias reguladoras a sus respectivos objetivos."
El genoma contiene cientos de miles de potenciadores que están activos en diferentes fases de la vida de una célula como durante el crecimiento, mantenimiento o enfermedad. Cuando el ADN está fuertemente empaquetado como un hilo de lana en carretes de proteínas portadoras llamadas histonas, las secuencias reguladoras se encuentran en un estado de "reposo". Sólo se activan mediante modificaciones químicas de las proteínas de la histona. Luego, las secciones se desenvuelven de los cúmulos de ADN, quedan expuestas y se vuelven accesibles a las moléculas que activan los genes. El análisis de las proteínas de la histona por inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) en tándem con la secuenciación del ADN revela entonces qué potenciadores están activos y cuáles no.
En tres pasos para un análisis completo
Estos datos ChIP son la entrada para el nuevo programa desarrollado. CRUP examina primero todas las secuencias y luego decide si es un potenciador o no. El algoritmo de clasificación se basa en la inteligencia artificial, que se entrena con información de células madre embrionarias de ratones. Detecta regiones potenciadoras en muchas otras especies animales o tejidos, como demostraron Heinrich y sus colegas en un conjunto diverso de datos proporcionados por el Programa Alemán de Epigenomas (DEEP).
En el segundo paso, CRUP puede ser alimentado con múltiples conjuntos de datos y el programa encuentra donde difieren. Esto permite interpretar una serie de mediciones o determinar con precisión las diferencias entre los tejidos. Los cambios epigenéticos en los potenciadores se hacen evidentes - con el tiempo, o cuando se comparan tejidos sanos y enfermos.
El tercer y último paso del análisis es el mapeo de los genes a sus respectivos potenciadores. "Preguntamos: ¿Qué parte del genoma está activa al mismo tiempo en el mismo lugar? Para lograrlo, CRUP vincula el análisis de potenciadores con datos de transcripción que revelan qué genes están activos, y experimentos que indican qué partes de la cadena de ADN están cerca unas de otras.
Finalmente, los investigadores probaron su programa en un entorno práctico. Analizaron el tejido de ratones con artritis reumatoide de enfermedades inmunitarias y lo compararon con datos de animales sanos. CRUP identificó más de 200 diferencias en las regiones potenciadoras, algunas de las cuales ya habían sido asociadas con la enfermedad en otros estudios. Los genes que CRUP asignó a estos potenciadores también han demostrado que juegan un papel en la enfermedad.
Un catalizador para la investigación
"Nuestro programa identifica de forma fiable a los candidatos para los potenciadores asociados a la enfermedad y los vincula con sus genes diana", dice Vingron. Su equipo espera que la nueva herramienta haga más accesible el campo y acelere la investigación para ayudar a identificar las causas de enfermedades humanas complejas. "CRUP debe ser particularmente útil para todos los grupos de investigación que no tienen un equipo de bioinformáticos a mano."
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Ramisch A, Heinrich, V, Glaser LV, Fuchs A, Yang X, Benner P, Schöpflin R, Li N, Kinkley S, Römer-Hillmann A, Longinotto J, Heyne S, Czepukojc B, Kessler SM, Kiemer AK, Cadenas C, Arrigoni, L, Gasparoni N, Manke T, Pap T, Pospisilik A, Hengstler J, Walter J, Meijsing SH, Chung HR, Vingron M; "CRUP: a comprehensive framework to predict condition-specific regulatory units"; Genome Biology; 2019 Nov 08; 20:227
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