RUB-Forscher untersuchen molekulare Schalter: Feinmechanik von Glutamatrezeptoren
Damit Signale zwischen Nervenzellen weitergeleitet werden können, besitzen die Zellen verschiedene Rezeptoren, die bei Kontakt mit bestimmten Botenstoffen Ionenkanäle öffnen und schließen können. Rezeptoren für Glutamat besitzen zur Öffnung ihres integrierten Ionenkanals ein Scharnier, dessen Feingängigkeit ihre Schalterfunktion bei der Signalweiterleitung entscheidend reguliert. Neurowissenschaftler der Ruhr-Universität Bochum (Lehrstuhl für Biochemie I - Rezeptorbiochemie, Prof. Dr. Michael Hollmann) haben die Feinmechanik von Glutamatrezeptoren untersucht: Sie vertauschten die verschiedenen Bauteile des Rezeptors untereinander, um ihre Funktion besser zu verstehen. Die Teile wirken als Gelenk zusammen, dessen Stellung über den Öffnungszustand des Ionenkanals entscheidet. "Genau die beiden Gelenkteile, über die bisher am wenigsten bekannt ist, beeinflussen die Funktion der Rezeptoren am deutlichsten", fasst Mitautorin Sabine Schmid die Ergebnisse zusammen.
Glutamatrezeptoren bestehen aus einer Erkennungsstelle für Glutamat, in die der Botenstoff genau hineinpasst, und aus einem Kanal in der Zelloberfläche, der sich öffnen und schließen kann. Wie bei einer Mausefalle schnappt die Erkennungsstelle für Glutamat zu, sobald der Botenstoff bindet. Diese Bewegung löst dann die Öffnung des Kanals aus, wodurch außen angestaute positive Ladungsträger in die Zelle einströmen können und damit ein elektrisches Signal erzeugen. Dabei sind Glutamaterkennungsstelle und Kanal über einen ausgeklügelten, dreiteiligen Gelenkmechanismus miteinander verbunden. Über einen der drei Gelenkteile ist bekannt, dass kleinste Veränderungen bereits enorme Fehlfunktionen zur Folge haben. So ist bei einer krankhaften Mutation in Mäusen dieser Gelenkteil so verändert, dass der Kanal ständig geöffnet ist, egal ob Glutamat vorhanden ist oder nicht. Dies blockiert jede normale Signalweiterleitung und führt zum Absterben der Nervenzellen.
Die genaue Struktur des Gelenks und insbesondere das Zusammenspiel aller drei Teile sind weitgehend unbekannt. Zudem sind diese Gelenke in den vier verschiedenen Glutamatrezeptortypen, die es gibt, sehr verschieden aufgebaut. In der jetzt veröffentlichten Studie haben die Forscher die einzelnen Gelenkteile zwischen verschiedenen Glutamatrezeptoren ausgetauscht, um die Grundlagen ihrer Funktion und Vielseitigkeit besser zu verstehen. Tatsächlich konnten sie feststellen, dass genau die beiden Gelenkteile, über die bisher am wenigsten bekannt ist, die Funktion der Rezeptoren entscheidend beeinflussen. Die Veränderung eines dieser Gelenkteile führt ähnlich wie bei der Mausmutation zu ständig geöffneten Kanälen, die Veränderung des anderen zum kompletten Verlust der Kanalfunktion. Kombiniert man beide Veränderungen, so erhält man interessanterweise wieder einen normal funktionierenden Rezeptor. "Wir glauben, hier zwei Teile des Gelenks identifiziert zu haben, auf dessen Zusammenspiel es entscheidend ankommt. Sind sie zu schwergängig, kann sich der Kanal nicht mehr öffnen, sind sie zu leichtgängig, ist der Kanal ständig offen", folgert Sabine Schmid.
Die genaue Erforschung solcher feinmechanischer Prinzipien in Glutamatrezeptoren ist Vorraussetzung, will man krankhafte Veränderungen in der Signalweiterleitung verstehen und durch Medikamente gezielt eingreifen. Die drei Gelenkteile sind in dieser Hinsicht besonders interessant, weil sie sehr typisch für die vier verschiedenen Glutamatrezeptortypen sind, und somit die Entwicklung von Medikamenten ermöglichen könnten, die gezielt nur einen einzelnen Rezeptortyp ansprechen - eine wichtige Vorraussetzung, um Stoffe zu entwickeln, die keine negativen Nebenwirkungen haben.
Originalveröffentlichung: Schmid SM, Körber C, Herrmann S, Werner M, Hollmann M.: "A domain linking the AMPA receptor agonist binding site to the ion pore controls gating and causes lurcher properties when mutated."; Journal of Neuroscience 2007 27(45): 12230-12241.
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