Bodenorganismen eröffnen einen neuen Weg zur Bekämpfung der Tuberkulose
Seit Jahrzehnten setzen Ärzte Antibiotika zur Bekämpfung der Tuberkulose (TB) ein. Und konsequent hat sich die für die Krankheit verantwortliche Mikrobe Mycobacterium tuberculosis gewehrt. Bei der Konfrontation mit aktuellen Medikamenten wie dem Antibiotikum Rifamycin mutiert das Bakterium oft so, dass es gegen die Behandlung resistent wird.
Der Boden ist eine reichhaltige Quelle von Bakterien, von denen einige Moleküle produzieren, die als natürliche Antibiotika wirken.
Jacob Arthur Pritchard for The Rockefeller University
Die Raten der Rifamycin-Resistenz steigen stetig an, was ein großes Problem für Ärzte bei der Behandlung von TB darstellt. Eine neue Studie eines Forscherteams an der Rockefeller University, New York, USA zeigt nun eine mögliche Lösung auf, die die Natur bereithält. Die Studie deutet darauf hin, dass ein in Schmutz enthaltenes Antibiotikum mutierte Mykobakterien zerstören kann.
Antibiotika der Natur
Rifamycin, oder Rif, wirkt durch die Ausrichtung auf die RNA-Polymerase (RNAP), ein Enzym, das für das Überleben von Bakterien entscheidend ist. Resistenz entsteht, wenn die für RNAP kodierenden Gene mutieren: Schon eine kleine genetische Veränderung kann verhindern, dass Rif an das Enzym bindet und dessen Funktion beeinträchtigt.
Um diesen Widerstand zu umgehen, wird ein Medikament benötigt, das wie Rif wirkte, das aber auch bei Mutationen an RNAP binden kann. Evnin-Professor Sean F. Brady ging nicht den konventionellen Weg der chemischen Synthese im Labor, sondern machte sich in der Umwelt auf die Suche nach einem solchen Molekül.
"Rifamycin wird auf natürliche Weise von einem Bakterium produziert", erläutert er. "Also wollte ich herausfinden, ob in der Natur auch Rif-Analoga vorkommen - Moleküle, die wie Rifamycin aussehen, aber leichte Unterschiede aufweisen."
Um solche Analoga zu identifizieren, sequenzierte Brady's Labor die Gene von Mikroben, die aus Bodenproben aus dem ganzen Land stammten. Das Ziel war, Antibiotika aufzuspüren, die genetisch mit Rif verwandt sind, aber über kleine Variationen verfügen, die es ihnen erlaubten, sich an mutierte RNAPs zu binden.
Ein erfolgreicher Fund
Mittels ihrer Bodenproben entdeckten die Forscher eine Gruppe von natürlichen Antibiotika, die als Kanglemycine oder Kangs bekannt sind und die die meisten ihrer Gene mit Rifamycin teilen. Darüber hinaus zeigten Analysen des Postdoktoranden James Peek, dass diese Antibiotika in der Lage sind, Bakterien zu bekämpfen, die nicht auf Rif ansprechen.
Brady geht davon aus, dass Kangs als Reaktion auf einen Evolutionsdruck entstanden sein könnten, der denjenigen in Krankenhäusern entspricht. In einem klinischen Umfeld reagieren Bakterien auf Antibiotikaangriffe, indem sie Schutzmutationen entwickeln. Im Gegenzug entwickelt die Forschung leistungsfähigere Antibiotika. Die Bakterien wiederum entwickeln mit der Zeit weitere Mutationen, um diesen neuen Angriffen zu entgehen. In der Natur könnten sich Bakterien und Antibiotika ein ähnliches Wettrüsten liefern, so Brady.
In Schmutz konkurrieren Bakterien miteinander. Und eine Möglichkeit für eine Bakterienart, den Wettbewerb auszuschalten, besteht darin, Toxine wie Rif zu produzieren, die als natürliche Antibiotika wirken. Wie Bakterien in Krankenhäusern reagieren auch Bakterien im Boden auf solche Bedrohungen, indem sie auf eine Weise mutieren, die Resistenz gegen die Giftstoffe verleiht. Aber mit der Zeit könnten auch ihre rivalisierenden Bakterien mutieren und noch stärkere Antibiotika produzieren. Kangs, spekuliert Brady, können das Ergebnis dieser Art von Wettbewerb sein.
"Es ist möglich, dass natürliche Antibiotika unter dem gleichen selektiven Druck stehen, unter dem wir in der Klinik Antibiotika einsetzen", sagt er. "Und wenn das der Fall ist, dann hätten wir mit Kangs natürliche Analogien zu Rifamycin, um die Resistenzen zu besiegen.“
Eine vorteilhafte Polymerasetasche
Um zu verstehen, was diese neu entdeckten Antibiotika gegen mutierte TB-Stämme wirksam macht, analysierten Elizabeth Campbell, Seth A. Darst, Jack Fishman Professor, und Mirjana Lilic ihre Struktur. Sie fanden heraus, dass, obwohl die untersuchten Kangs Rifamycin ähnelten, die Antibiotika mehrere Besonderheiten aufwiesen, darunter einen zusätzlichen Zucker und eine zusätzliche Säure, die an der Kernstruktur angehängt waren. Diese mikroskopisch kleinen Modifikationen ermöglichtem dem Molekül, sich an RNAP zu binden und mit dieser zu interagieren, so dass die Kangs die Bakterien gezielt angreifen konnten, bei denen Rif unwirksam ist.
"Wir haben festgestellt, dass der zusätzliche Zucker dem Kanglemycin ermöglicht, an eine RNAP-Tasche zu binden, die andere Medikamente nicht genutzt haben", so Campbell. Tatsächlich, sagt sie, waren sich die Wissenschaftler vor dieser Studie nicht bewusst, dass eine solche Tasche überhaupt existiert. Die Entdeckung dieser Bindungsstelle eröffnet eine neue Strategie zur Entwicklung noch leistungsfähigerer Antibiotika.
"Wir würden uns weiterhin eine stärkere und breitere Wirksamkeit gegen resistente Mikroben wünschen", sagt Campbell. "Aber diese Studie sagt uns, dass wir auf dem richtigen Weg sind."
Originalveröffentlichung
James Peek, Mirjana Lilic, Daniel Montiel, Aleksandr Milshteyn, Ian Woodworth, John B. Biggins, Melinda A. Ternei, Paula Y. Calle, Michael Danziger, Thulasi Warrier, Kohta Saito, Nathaniel Braffman, Allison Fay, Michael S. Glickman, Seth A. Darst, Elizabeth A. Campbell & Sean F. Brady; "Rifamycin congeners kanglemycins are active against rifampicin-resistant bacteria via a distinct mechanism"; Nature Comm.; 2018
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