Stammzellen von Wurm und Mensch ähnlicher als gedacht
In Stammzellen von Plattwürmern und Menschen sind die gleichen grundlegenden Steuerungsmechanismen aktiv. In den Zellen beider Organismen wird der Träger der abgelesenen Erbinformation – die RNA – auf ähnliche Art und Weise nachbearbeitet. Diese Mechanismen sind nicht nur bei Menschen, sondern wahrscheinlich für das ganze Tierreich relevant, wie Wissenschaftler vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) zusammen mit internationalen Partnern durch genomweite Studien an Plattwürmern gezeigt haben.
Plattwürmer haben eine bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit. Ein Wurm (oben), der in mehrere Stücke zerteilt wird (Mitte) regeneriert aus jedem Teilstück einen neuen Wurm, wie ganz unten dargestellt.
Jordi Solana/MDC
Stammzellen sind zelluläre Alleskönner, die sich in jedes mögliche Gewebe verwandeln können. Wegen ihres Potenzials für die regenerative Medizin werden sie seit Jahren intensiv erforscht. Dabei sind Plattwürmer besonders interessant, da sie im ganzen Körper zahlreiche Stammzellen aufweisen, die ihnen eine bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit verleihen: Ein abgetrenntes Teil ihres Körpers können sie vollständig neu bilden.
Für die besonderen Fähigkeiten von Stammzellen sind spezifisch aktivierte Gene verantwortlich. Die Gene werden dabei in das temporäre RNA-Format umgeschrieben, das wiederum als Bauplan für Proteine dienen kann. Zusätzlich wird die RNA meistens durch „Splicing“ verändert. Hierbei werden Teilstücke der RNA neu kombiniert, indem „Introns“ genannte Abschnitte entfernt werden, während „Exons“ verbleiben. Stehen mehrere Alternativen von Exons zur Auswahl, werden diese von der Zelle gezielt ausgewählt. Durch diesen „alternatives Splicing“ genannten Prozess werden aus einem Gen verschiedene Proteinvarianten erzeugt, die spezialisierte Aufgaben haben.
Eine internationale Forschungskooperation untersucht Splicing-Prozesse in den Stammzellen der Plattwürmer
Ob alternatives Splicing auch für die Stammzelleigenschaften bei Plattwürmern relevant ist, war bisher nicht bekannt. Um mehr darüber herausfinden, kooperierte Postdoktorand Dr. Jordi Solana aus dem Labor von Prof. Nikolaus Rajewsky im Berlin Institute for Medical Systems Biology (BIMSB) des MDC mit Dr. Manuel Irimia vom Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona und dem Team von Prof. Benjamin J. Blencowe an der University of Toronto.
Solana interessiert sich für die Stammzellbiologie des Plattwurms Schmidtea mediterranea und bearbeitet das Thema gemeinsam mit dem Forschungsteam von Nikolaus Rajewsky, das für seine systembiologische Expertise bekannt ist und den Plattwurm als Modellsystem nutzt. Er arbeitet eng mit Irimia zusammen, der sich auf Splicing-Prozesse spezialisiert hat. „Wir haben in bisher unerreichter Detailgenauigkeit untersucht, welche Gene entweder in fertig entwickelten Zellen oder Stammzellen der Würmer abgelesen und dann durch alternatives Splicing nachbearbeitet werden“, sagen die Forscher über ihre Arbeit.
Splicing-Prozesse als zentrale Regulatoren von Stammzell-Eigenschaften
Sie entdeckten Splicing-Prozesse, die spezifisch nur in den Stammzellen der Tierchen aktiv waren, und identifizierten zahlreiche alternative Exons für stammzellspezifische Proteinvarianten. Die Forscher überraschte, dass Introns häufig nicht aus der RNA entfernt wurden. Wurden Introns zurückgehalten, konnte gar kein funktionierendes Protein mehr hergestellt werden. In den vollentwickelten Zellen beobachteten sie „Mikro-Exons“, also sehr kurze Exon-Sequenzen.
Im Experiment schalteten die Forscher dann die Proteine ab, die alternatives Splicing steuern. Eines davon ist das Protein MBNL, das die Herstellung von stammzelltypischen Proteinvarianten in entwickelten Zellen unterdrückt. Sie entdeckten auch, dass das Protein CELF dem MBNL-Protein entgegenwirkt, indem es in den Stammzellen die Herstellung dieser Varianten anregt. Bei der Differenzierung von der Stammzelle zur Gewebezelle konkurrierten die beiden Splicing-Faktoren miteinander und rangen um Vorherrschaft. Dieses Wechselspiel von MBNL und CELF wurde zuvor nur in Zellen von Säugetieren beobachtet.
Bedeutsam für die Forschung an Modellorganismen und aus evolutionsbiologischer Sicht
„Wir haben ganz neue Faktoren identifiziert, die wir aus der üblichen Forschung an Säugetierzellen noch nicht kannten. Mit diesem Wissen können wir nun in menschlichen Zellen gezielt überprüfen, ob dort die gleichen Mechanismen aktiv sind“, kommentiert Solana.
Prof. Nikolaus Rajewsky, Spezialist für RNA-Systembiologie, sagt: „Besonders faszinierend ist, dass die Funktion von MBNL erst durch das konkurrierende CELF-Protein nachvollziehbar wird. Vielleicht muss man auch bei anderen Splicing-Faktoren davon ausgehen, dass sie mit miteinander kooperieren oder im Wettbewerb stehen.“
Die Arbeit wirft auch grundlegende Fragen über Stammzellen in Tieren auf, sagt Solana: „Den Antagonismus von MBNL und CELF in Plattwürmern wiederzufinden, ist evolutionsbiologisch interessant. Wie wir zeigen konnten, sind diese Mechanismen in evolutionär extrem weit entfernten Abstammungslinien vorhanden und damit vermutlich relevant für das gesamte Tierreich.“
Originalveröffentlichung
Jordi Solana, Manuel Irimia, Salah Ayoub, Marta R. Orejuela, Vera Zywitza, Marvin Jens, Javier Tapial, Debashish Ray, Quaid D. Morris, Timothy R. Hughes, Benjamin J. Blencowe, Nikolaus Rajewsky; „Conserved functional antagonism of CELF and MBNL proteins controls stem cell-specific alternative splicing in planarians“; eLife X(Y); 2016
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