Neue Muskelkraft aus dem Labor
Pax7 stimuliert Selbstheilungskräfte im Muskel mit Hilfe von Satellitenzellen
Anders als der Herzmuskel besitzt die Muskulatur der Fortbewegungsorgane die Möglichkeit der Selbstheilung. Verantwortlich hierfür sind muskelspezifische Stammzellen, die auch als Satellitenzellen bezeichnet werden. Bei Bedarf vermehren sich diese auf den Muskelfasern liegenden Zellen und ersetzen geschädigte Muskelzellen. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben jetzt die Rolle eines wichtigen Faktors innerhalb der Regulation der Selbstheilung aufklärt. Dies könnte zukünftig auch dazu genutzt werden, optimale Bedingungen für die Gewinnung von Ersatz-Stammzellen im Labor und damit einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung degenerativer Muskelerkrankungen zu schaffen.
Aus der Form. Während das sogenannte Heterochromatin im Zellkern einer normalen Satellitenzelle (markierte Zelle links) im Elektronenmikroskop eine charakteristische dunkle Färbung aufweist, ist der DNA-Faden bei einer Satellitenzelle ohne Pax7 (rechts) wesentlich weniger stark kondensiert. Dadurch erscheint der Zellkern heller.
© MPI für Herz- und Lungenforschung
Ob Muskelkater oder eine Zerrung - Schädigungen in der Skelettmuskulatur können schmerzhaft sein, sind oft aber innerhalb weniger Tage auskuriert. Verantwortlich für diese schnelle Regeneration sind sogenannte Satellitenzellen. Dabei handelt es sich um Stammzellen, die in sehr kleiner Anzahl ausschließlich im Muskelgewebe zu finden sind. Ihren Namen verdanken sie ihrer isolierten Lage rund um die Muskelfasern. Bei einer Schädigung des Muskels vermehren sich die Satellitenzellen in kurzer Zeit stark durch Zellteilung und ersetzen anschließend die geschädigten Muskeln durch Verschmelzung zu neuen Muskelzellen. Dabei sorgen die Zellen gleichzeitig selbst dafür, dass der Vorrat an Satellitenzellen zeitlebens nie vollständig ausgeht. Mit zunehmendem Alter nimmt ihre Zahl allerdings ab, so dass Muskelverletzungen langsamer ausheilen und die Muskelkräfte im Alter schwinden.
Auf welche Weise die Regeneration der Muskulatur und die Selbsterhaltung der Satellitenzellen auf molekularer Ebene abläuft, war bislang nur unzureichend bekannt. Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe von Thomas Braun vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun die Bedeutung - eines als Pax7 bezeichneten Faktors - klären können, der eine zentrale Rolle in der Regulation der Muskelregeneration einnimmt.
Im Zusammenhang mit Satellitenzellen ist Pax7 kein Unbekannter, er gilt sogar als wichtigster Marker für Satellitenzellen. Allerdings war in der Vergangenheit die Bedeutung des Proteins für die Muskelregeneration angezweifelt worden. Demnach wäre es lediglich bei bestimmten Vorgängen kurz nach der Geburt relevant gewesen. Die Bad Nauheimer Wissenschaftler kamen nun mit einem neuartigen Versuchsaufbau zu einem anderen Ergebnis.
Für ihr Experiment verwendeten die Forscher gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen sie die Funktion von Pax7 in den Satellitenzellen von ausgewachsenen Tieren gezielt ausschalten konnten. In der Folge reduzierte sich die Anzahl der Satellitenzellen in der Muskulatur dramatisch. Eine Muskelschädigung wurde dann durch die Injektion eines Toxins gezielt hervorgerufen. „Bei den Mäusen ohne Pax7 war die Regeneration des Muskels im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich reduziert. Umgekehrt fanden wir bei den Mäusen ohne Pax7 viel mehr geschädigte oder abgestorbene Muskelfasern“, sagte Stefan Günther, Erstautor der Studie. Dies ist ein deutlicher Hinweis auf die wichtige Rolle von Pax7 für die Muskelregeneration – und speziell für die Expansion der Stammzellen zu Beginn der Regeneration.
Auf welche Weise Pax7 agieren könnte, haben Untersuchungen des Muskelgewebes im Elektronenmikroskop ergeben: „Fehlt Pax7, zeigen die wenigen dann noch vorhandenen Satellitenzellen charakteristische Veränderungen, die sie von den normalen Stammzellen deutlich unterscheidet. Das sogenannte Heterochromatin, also die für Stammzellen typische stark verpackte DNA, ist kaum noch zu finden“, so Günther. Dabei fehlten nicht nur die typischen kondensierten Chromatinstrukturen, auch Zellorganellen und Zytoplasma waren abnormal.
Vergleichbare Veränderungen findet man, wenn isolierte Satellitenzellen einige Zeit im Labor in Kultur gehalten werden. Deshalb schalteten die Max-Planck-Forscher Pax7 in isolierten Satellitenzellen aus. Daraufhin wurde innerhalb kürzester Zeit die Zellteilung eingestellt. Damit ging eine der charakteristischen Funktionen von Stammzellen verloren. Umgekehrt führte ein übermäßiges Vorhandensein von Pax7 in diesen Zellen umgehend zu einer drastisch verstärkten Zellteilungsaktivität, welches von den Forschern als weiteres Indiz für die zentrale Rolle von Pax7 in der Regulation der Satellitenzellenfunktion gewertet wird.
Die Bad Nauheimer Wissenschaftler schließen aus ihrer Studie nicht nur, dass Pax7 für die Aufrechterhaltung der Funktion als Stammzelle wichtig ist, sondern sehen darin zudem einen therapeutischen Ansatz: „Bei degenerativen Muskelerkrankungen wie der Muskeldystrophie wird gegenwärtig versucht, die Selbstheilungskräfte des Muskelgewebes, beispielsweise durch Einpflanzen von Muskelstammzellen zu verbessern“, erklärt Thomas Braun, Direktor am Max-Planck-Institut. „Durch das umfassende Verständnis der Funktionsweise von Pax7 sollte es gelingen, Satellitenzellen so zu verändern, dass sie vermehrt zur Reparatur von Muskelschäden beitragen. Dies könnte künftige therapeutische Ansätze revolutionieren und sollte auch dazu beitragen können, die Muskelkraft im Alter besser zu erhalten.“
Hintergrund: Muskelkraft und Beweglichkeit im Alter sind wesentliche Faktoren, um Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen vorzubeugen. Zudem erhöht eine verbesserte Mobilität die Lebensqualität. Ob sich die Hoffnung erfüllt, Muskelkraft und Muskelerneuerung durch gezielte molekulare Beeinflussung von Muskel-Satellitenzellen zu verbessern, sollen nun Folgestudien zeigen.
Originalveröffentlichung
Stefan Günther, Johnny Kim, Sawa Kostin, Christoph Lepper, Chen-Ming Fan, Thomas Braun Myf5-Positive Satellite Cells Contribute to Pax7-Dependent Long-Term Maintenance of Adult Muscle Stem Cells. Cell Stem Cell (2013)
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