Eine Ursache für Scheitern von Chemotherapien entdeckt
Resistenzmechanismus bei Chemo gefunden
In dem Fachjournal Molecular Cell wurde am 08. Oktober 2010 eine Studie der Arbeitsgruppe um PD Dr. Christian Reinhardt veröffentlicht. Die Studie erbrachte Erkenntnisse rund um einen bisher unbekannten Mechanismus, der zum Scheitern von Chemotherapien beiträgt. „Diese neuen Erkenntnisse zeigen uns nicht nur, wie Tumorzellen den Effekten einer Chemotherapie entgehen, sie bieten uns gleichzeitig einen molekularen Ansatzpunkt, um Resistenzen bei Chemotherapie zu durchbrechen und so die Wirksamkeit zu erhöhen“, sagt PD Dr. Christian Reinhardt, Erstautor der neuen Studie.
Dr. Reinhardt leitet an der Klinik I für Innere Medizin der Uniklinik Köln eine durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Emmy-Noether Gruppe. Das internationale Forscherteam mit Wissenschaftlern aus den USA, den Niederlanden, England und Deutschland hat die Chemotherapieantwort verschiedener Krebszellen untersucht. Insbesondere Zellen, in denen das sogenannte p53 Gen verändert war, weckten das Interesse der Forscher. p53 wird von Tumorbiologen auch als der „Wächter des Genoms“ bezeichnet.
Die genetische Inaktivierung von p53 steigert die Mutationsrate in menschlichen Zellen um ein Vielfaches. Diese Anhäufung von Fehlern in der Erbinformation führt letztendlich zur Entstehung von Krebs. Aus diesem Grund ist es nicht verwunderlich, dass eine Inaktivierung von p53 sehr häufig in verschiedensten Krebsarten gefunden wird. Zusätzlich ist bekannt, dass p53-defiziente Tumoren häufig eine erhöhte Chemotherapieresistenz und eine deutlich schlechtere Prognose aufweisen.
Die Gruppe um PD Dr. Christian Reinhardt hat genetische Methoden verwendet, um Proteine zu identifizieren, die für die Chemotherapieresistenz speziell in p53-defizienten Zellen verantwortlich sind. Eines dieser Proteine ist das Enzym MK2.
Die Forscher konnten zeigen, dass MK2 essentiell ist für das Überleben von p53-defizienten Krebszellen, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Wenn die Wissenschaftler das MK2-Protein mittels genetischer Tricks aus den p53-defizienten Krebszellen entfernten, so zeigten diese Zellen eine extrem verbesserte Chemotherapieantwort. Interessanterweise führte der Verlust von MK2 in Zellen mit intaktem p53 zu keiner Steigerung der Chemotherapieantwort. Diese Beobachtung zeigt, dass die Forscher einen Resistenzmechanismus identifiziert haben, der speziell in p53-defizienten Zellen wirkt.
Doch die Gruppe ging weiter: So konnte gezeigt werden, dass die Chemotherapiebehandlung zu einer Aktivierung des Enzyms MK2 führte. Diese MK2-Aktivierung hatte einen dramatischen Einfluss auf den RNA-Stoffwechsel der Krebszellen. Speziell die mRNA, die für das Protein Gadd45alpha kodierte wurde durch MK2 stabilisiert, was zu einer erhöhten Gadd45alpha Proteinproduktion führte. Diese Gadd45alpha Induktion wiederum verstärkte die MK2 Aktivierung. Die Forscher hatten also einen Mechanismus identifiziert, der sich selbst verstärkt und so die Chemotherapieresistenz von p53-defizienten Zellen vermittelt.
Nun ist MK2 ein Enzym, genauer gesagt eine Proteinkinase. Proteinkinasen sind in den letzten zehn Jahren vermehrt in das Interesse der großen Pharmafirmen gerückt, denn als Enzyme sind sie potentiell hemmbar. Eine pharmakologische Hemmung von MK2 stellt eine therapeutische Strategie dar, mit der man die Chemotherapieresistenz von p53-defizienten Tumoren durchbrechen kann. „Diese MK2-Hemmung sollte speziell in p53-defizienten Krebszellen zu einer Verbesserung des Ansprechens auf Chemotherapie führen, während normales Gewebe geschont bleibt, da in den gesunden Zellen p53 weiterhin aktiv ist“, sagt Dr. Pia Hasskamp, Koautorin der Studie.
„MK2 ist eine Proteinkinase, die schon seit längerer Zeit genau untersucht wird, denn die Funktion dieses Proteins scheint ebenfalls eine Rolle bei der Entwicklung rheumatischer Erkrankungen zu spielen“, sagt Prof. Dr. Michael Hallek, der Leiter der Klinik I für Innere Medizin. „Diese faszinierenden neuen Daten geben den behandelnden Ärzten ein Werkzeug an die Hand, mit dessen Hilfe chemotherapieresistente Tumore identifiziert werden können. Gleichzeitig zeigen die neuen Erkenntnisse einen Weg auf, mit dem eine solche Resistenz durchbrochen werden könnte“, so Hallek weiter.
Die Arbeiten an diesem Projekt wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft, die National Institutes of Health und den MIT David H. Koch Fund gefördert.
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