Medizinnobelpreis für Entdeckung der microRNA

Die in unseren Chromosomen gespeicherte Information kann mit einer Gebrauchsanweisung für alle Zellen unseres Körpers verglichen werden. Jede Zelle enthält dieselben Chromosomen, so dass jede Zelle genau denselben Satz von Genen und genau denselben Satz von Anweisungen enthält. Dennoch haben verschiedene Zelltypen, wie Muskel- und Nervenzellen, sehr unterschiedliche Eigenschaften. Wie kommt es zu diesen Unterschieden? Die Antwort liegt in der Genregulation, die es jeder Zelle ermöglicht, nur die relevanten Anweisungen auszuwählen. Dadurch wird sichergestellt, dass in jedem Zelltyp nur der richtige Satz von Genen aktiv ist.

Victor Ambros und Gary Ruvkun interessierten sich dafür, wie sich verschiedene Zelltypen entwickeln. Sie entdeckten die microRNA, eine neue Klasse winziger RNA-Moleküle, die eine entscheidende Rolle bei der Genregulation spielen. Ihre bahnbrechende Entdeckung offenbarte ein völlig neues Prinzip der Genregulierung, das sich als wesentlich für mehrzellige Organismen, einschließlich des Menschen, erwies. Inzwischen weiß man, dass das menschliche Genom für über tausend microRNAs kodiert. Ihre überraschende Entdeckung eröffnete eine völlig neue Dimension der Genregulation. MicroRNAs erweisen sich als grundlegend wichtig für die Entwicklung und Funktion von Organismen.

Unverzichtbare Regulierung

Im Mittelpunkt des diesjährigen Nobelpreises steht die Entdeckung eines lebenswichtigen Regulationsmechanismus, der in Zellen zur Steuerung der Genaktivität eingesetzt wird. Die genetische Information fließt von der DNA über einen als Transkription bezeichneten Prozess in die Boten-RNA (mRNA) und dann weiter in die zelluläre Maschinerie zur Proteinproduktion. Dort werden die mRNAs übersetzt, damit die Proteine gemäß den in der DNA gespeicherten genetischen Anweisungen hergestellt werden. Seit Mitte des 20. Jahrhunderts haben einige der grundlegendsten wissenschaftlichen Entdeckungen erklärt, wie diese Prozesse funktionieren.

Unsere Organe und Gewebe bestehen aus vielen verschiedenen Zelltypen, die alle die gleiche genetische Information in ihrer DNA gespeichert haben. Diese verschiedenen Zellen exprimieren jedoch einzigartige Sätze von Proteinen. Wie ist das möglich? Die Antwort liegt in der präzisen Regulierung der Genaktivität, so dass in jedem spezifischen Zelltyp nur der richtige Satz von Genen aktiv ist. Auf diese Weise können beispielsweise Muskelzellen, Darmzellen und verschiedene Arten von Nervenzellen ihre speziellen Funktionen erfüllen. Darüber hinaus muss die Genaktivität ständig feinabgestimmt werden, um die Zellfunktionen an die sich ändernden Bedingungen in unserem Körper und in der Umwelt anzupassen. Wenn die Genregulation aus dem Ruder läuft, kann dies zu schweren Krankheiten wie Krebs, Diabetes oder Autoimmunität führen. Daher ist das Verständnis der Regulierung der Genaktivität seit vielen Jahrzehnten ein wichtiges Ziel.

In den 1960er Jahren wurde gezeigt, dass spezialisierte Proteine, die so genannten Transkriptionsfaktoren, an bestimmte Bereiche der DNA binden und den Fluss der genetischen Information steuern können, indem sie bestimmen, welche mRNAs produziert werden. Seitdem wurden Tausende von Transkriptionsfaktoren identifiziert, und lange Zeit glaubte man, dass die wichtigsten Prinzipien der Genregulation geklärt seien. Doch 1993 veröffentlichten die diesjährigen Nobelpreisträger unerwartete Ergebnisse, die eine neue Ebene der Genregulierung beschreiben, die sich als äußerst bedeutsam und in der gesamten Evolution konserviert erwies.

Die Forschung an einem kleinen Wurm führt zu einem großen Durchbruch

In den späten 1980er Jahren waren Victor Ambros und Gary Ruvkun als Postdocs im Labor von Robert Horvitz tätig, der 2002 zusammen mit Sydney Brenner und John Sulston den Nobelpreis erhielt. In Horvitz' Labor untersuchten sie einen relativ unscheinbaren, nur 1 mm langen Rundwurm, C. elegans. Trotz seiner geringen Größe besitzt C. elegans viele spezialisierte Zelltypen wie Nerven- und Muskelzellen, die auch in größeren, komplexeren Tieren zu finden sind, was ihn zu einem nützlichen Modell für die Untersuchung der Entwicklung und Reifung von Geweben in mehrzelligen Organismen macht. Ambros und Ruvkun interessierten sich für Gene, die den Zeitpunkt der Aktivierung verschiedener genetischer Programme steuern und so sicherstellen, dass sich verschiedene Zelltypen zum richtigen Zeitpunkt entwickeln. Sie untersuchten zwei mutierte Wurmstämme, lin-4 und lin-14, die Defekte bei der zeitlichen Aktivierung von genetischen Programmen während der Entwicklung aufwiesen. Die Preisträger wollten die mutierten Gene identifizieren und ihre Funktion verstehen. Ambros hatte zuvor gezeigt, dass das lin-4-Gen offenbar ein negativer Regulator des lin-14-Gens ist. Es war jedoch unbekannt, wie die lin-14-Aktivität blockiert wurde. Ambros und Ruvkun waren von diesen Mutanten und ihrem möglichen Zusammenhang fasziniert und machten sich daran, diese Rätsel zu lösen.

Nach seiner Postdoc-Zeit analysierte Victor Ambros die lin-4-Mutante in seinem neu eingerichteten Labor an der Harvard University. Eine methodische Kartierung ermöglichte das Klonen des Gens und führte zu einem unerwarteten Ergebnis. Das lin-4-Gen produzierte ein ungewöhnlich kurzes RNA-Molekül, dem ein Code für die Proteinproduktion fehlte. Diese überraschenden Ergebnisse legten nahe, dass diese kleine RNA von lin-4 für die Hemmung von lin-14 verantwortlich war. Wie könnte das funktionieren?

Parallel dazu untersuchte Gary Ruvkun in seinem neu gegründeten Labor am Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School die Regulierung des lin-14-Gens. Im Gegensatz zur damals bekannten Funktionsweise der Genregulation zeigte Ruvkun, dass nicht die Produktion der mRNA von lin-14 durch lin-4 gehemmt wird. Die Regulierung scheint zu einem späteren Zeitpunkt im Prozess der Genexpression zu erfolgen, nämlich durch die Abschaltung der Proteinproduktion. In den Experimenten wurde auch ein Abschnitt in der mRNA von lin-14 entdeckt, der für die Hemmung durch lin-4 notwendig war. Die beiden Preisträger verglichen ihre Ergebnisse, was zu einer bahnbrechenden Entdeckung führte. Die kurze lin-4-Sequenz stimmte mit komplementären Sequenzen in dem kritischen Abschnitt der lin-14-mRNA überein. Ambros und Ruvkun führten weitere Experimente durch, die zeigten, dass die lin-4-MikroRNA lin-14 ausschaltet, indem sie an die komplementären Sequenzen in seiner mRNA bindet und so die Produktion des lin-14-Proteins blockiert. Ein neues Prinzip der Genregulierung, das durch eine bisher unbekannte Art von RNA, die microRNA, vermittelt wird, war entdeckt worden! Die Ergebnisse wurden 1993 in zwei Artikeln in der Zeitschrift Cell veröffentlicht.

Die veröffentlichten Ergebnisse stießen zunächst auf ein fast ohrenbetäubendes Schweigen in der wissenschaftlichen Gemeinschaft. Obwohl die Ergebnisse interessant waren, wurde der ungewöhnliche Mechanismus der Genregulierung als eine Besonderheit von C. elegans betrachtet, die für den Menschen und andere komplexere Tiere wahrscheinlich irrelevant ist. Diese Sichtweise änderte sich im Jahr 2000, als Ruvkuns Forschungsgruppe ihre Entdeckung einer weiteren microRNA veröffentlichte, die vom let-7-Gen kodiert wird. Im Gegensatz zu lin-4 war das let-7-Gen sehr konserviert und im gesamten Tierreich vorhanden. Der Artikel weckte großes Interesse, und in den folgenden Jahren wurden Hunderte von verschiedenen microRNAs identifiziert. Heute wissen wir, dass es beim Menschen mehr als tausend Gene für verschiedene mikroRNAs gibt und dass die Genregulation durch mikroRNAs bei mehrzelligen Organismen universell ist.

Neben der Kartierung neuer mikroRNAs haben Experimente mehrerer Forschergruppen die Mechanismen aufgeklärt, wie mikroRNAs produziert und an komplementäre Zielsequenzen in regulierten mRNAs geliefert werden. Die Bindung der microRNA führt zur Hemmung der Proteinsynthese oder zum Abbau der mRNA. Interessanterweise kann eine einzige microRNA die Expression vieler verschiedener Gene regulieren, und umgekehrt kann ein einzelnes Gen durch mehrere microRNAs reguliert werden, wodurch ganze Gennetzwerke koordiniert und fein abgestimmt werden.

Die zelluläre Maschinerie zur Herstellung funktioneller mikroRNAs wird auch zur Herstellung anderer kleiner RNA-Moleküle sowohl in Pflanzen als auch in Tieren eingesetzt, beispielsweise als Mittel zum Schutz von Pflanzen vor Virusinfektionen. Andrew Z. Fire und Craig C. Mello, die 2006 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden, beschrieben die RNA-Interferenz, bei der bestimmte mRNA-Moleküle durch Zugabe von doppelsträngiger RNA zu Zellen inaktiviert werden.

Winzige RNAs mit tiefgreifender physiologischer Bedeutung

Die Genregulierung durch mikroRNA, die erstmals von Ambros und Ruvkun entdeckt wurde, ist seit Hunderten von Millionen von Jahren im Einsatz. Dieser Mechanismus hat die Evolution von immer komplexeren Organismen ermöglicht. Aus der Genforschung wissen wir, dass sich Zellen und Gewebe ohne microRNAs nicht normal entwickeln. Eine abnorme Regulierung durch mikroRNA kann zu Krebs beitragen, und Mutationen in Genen, die für mikroRNAs kodieren, wurden beim Menschen gefunden und verursachen Krankheiten wie angeborene Schwerhörigkeit, Augen- und Skeletterkrankungen. Mutationen in einem der für die microRNA-Produktion erforderlichen Proteine führen zum DICER1-Syndrom, einem seltenen, aber schweren Syndrom, das mit Krebs in verschiedenen Organen und Geweben in Verbindung steht.

Die bahnbrechende Entdeckung von Ambros und Ruvkun in dem kleinen Wurm C. elegans war unerwartet und offenbarte eine neue Dimension der Genregulation, die für alle komplexen Lebensformen wesentlich ist.