Das Ausschalten eines Schlüsselgens führt zu autistischen Merkmalen
Mehr als 70 Gene wurden mit der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) in Verbindung gebracht, einer Entwicklungsstörung, bei der Unterschiede im Gehirn zu einer Vielzahl von veränderten Verhaltensweisen führen, darunter Probleme mit der Sprache, der sozialen Kommunikation, Hyperaktivität und sich wiederholenden Bewegungen. Wissenschaftler versuchen, diese spezifischen Zusammenhänge Gen für Gen, Neuron für Neuron herauszufinden.
Purkinje-Zellen im Kleinhirn, angefärbt und 63-fach vergrößert, wodurch feine Details der dendritischen Dornen sichtbar werden.
Laboratory of Developmental Neurobiology at The Rockefeller University
Ein solches Gen ist Astrotactin 2(ASTN2). Im Jahr 2018 entdeckten Forscher des Labors für Entwicklungsneurobiologie an der Rockefeller University, wie Defekte in dem von dem Gen produzierten Protein die Schaltkreise im Kleinhirn bei Kindern mit neurologischen Entwicklungsstörungen störten.
Nun hat dasselbe Labor herausgefunden, dass das vollständige Ausschalten des Gens zu mehreren charakteristischen Verhaltensweisen des Autismus führt. Wie sie in einem neuen Artikel in PNAS beschreiben, zeigten Mäuse, denen ASTN2 fehlte, in vier wesentlichen Punkten deutlich andere Verhaltensweisen als ihre Wildtyp-Nestgenossen: Sie sangen und sozialisierten sich weniger, waren aber hyperaktiver und wiederholten ihr Verhalten.
"Alle diese Merkmale weisen Parallelen bei Menschen mit ASD auf", sagt Michalina Hanzel, Erstautorin der Studie. "Neben diesen Verhaltensweisen fanden wir auch strukturelle und physiologische Veränderungen im Kleinhirn".
"Dies ist eine wichtige Erkenntnis auf dem Gebiet der Neurowissenschaften", sagt die Leiterin des Labors, Mary E. Hatten, die sich seit Jahrzehnten mit dieser Hirnregion beschäftigt. "Es unterstreicht auch die sich abzeichnende Geschichte, dass das Kleinhirn kognitive Funktionen hat, die von seinen motorischen Funktionen völlig unabhängig sind."
Eine unerwartete Rolle
Im Jahr 2010 entdeckte Mattens Labor, dass Proteine, die vom ASTN2-Gen produziert werden, dabei helfen, Neuronen bei ihrer Wanderung während der Entwicklung des Kleinhirns zu leiten und seine Struktur zu formen. In der Studie von 2018 untersuchten sie eine Familie, in der drei Kinder sowohl neurologische Entwicklungsstörungen als auch ASTN2-Mutationen aufwiesen. Sie fanden heraus, dass die Proteine in einem entwickelten Gehirn eine ähnliche leitende Funktion haben: Sie halten die chemische Konversation zwischen den Neuronen in Gang, indem sie die Rezeptoren von den neuronalen Oberflächen wegdrängen, um Platz für neue Rezeptoren zu schaffen, die dann einwandern. Bei einem mutierten Gen können die Proteine nicht mehr wirken und die Rezeptoren stauen sich, was zu einem Stau führt, der die neuronalen Verbindungen und die Kommunikation behindert. Diese Auswirkung zeigte sich in den Leiden der Kinder, zu denen geistige Behinderung, Sprachverzögerungen, ADHS und Autismus gehören.
Der Befund ist Teil einer wachsenden Zahl von Belegen dafür, dass das Kleinhirn - die älteste kortikale Struktur des Gehirns - nicht nur für die motorische Kontrolle, sondern auch für Sprache, Kognition und Sozialverhalten wichtig ist.
In der aktuellen Studie wollte Hanzel herausfinden, welche Auswirkungen das Fehlen des ASTN2-Gens auf die Kleinhirnstruktur und das Verhalten haben könnte. In Zusammenarbeit mit den Koautoren der Studie, Zachi Horn, einem ehemaligen Postdoktoranden im Labor von Hatten, und mit Unterstützung von Shiaoching Gong von Weill Cornell Medicine entwickelte Hanzel zwei Jahre lang eine Knockout-Maus, der ASTN2 fehlte, und untersuchte dann die Gehirne und die Aktivität sowohl der kleinen als auch der erwachsenen Mäuse.
Parallelen im Verhalten
Die Knockout-Mäuse nahmen an mehreren nicht-invasiven Verhaltensexperimenten teil, um zu sehen, wie sie sich im Vergleich zu ihren Wildtyp-Nestgenossen verhalten. In allen Experimenten zeigten die Knockout-Mäuse deutlich unterschiedliche Eigenschaften.
In einer Studie isolierten die Forscher kurzzeitig Mäusebabys und maßen dann, wie häufig sie mit Ultraschalllauten nach ihren Müttern riefen. Diese Laute sind ein wichtiger Bestandteil des Sozialverhaltens und der Kommunikation von Mäusen und einer der besten Anhaltspunkte, die Forscher haben, um Parallelen zu menschlichen Sprachfähigkeiten zu erkennen.
Die Wildtyp-Welpen riefen schnell nach ihren Müttern, wobei sie komplexe, sich in der Tonhöhe verändernde Laute verwendeten, während die Knockout-Welpen weniger und kürzere Rufe in einem begrenzten Tonhöhenbereich von sich gaben.
Ähnliche Kommunikationsprobleme treten bei Menschen mit ASD häufig auf, sagt Hanzel. "Es ist eines der auffälligsten Merkmale, aber es gibt ein ganzes Spektrum", sagt sie. "Einige Autisten verstehen keine Metaphern, während andere die Sprache, die sie gehört haben, wiedergeben, und wieder andere sprechen überhaupt nicht.
In einem weiteren Experiment testeten die Forscher, wie ASTN2-Mäuse mit bekannten und unbekannten Mäusen interagierten. Sie zogen es vor, mit einer Maus zu interagieren, die sie kannten, und nicht mit einer, die sie nicht kannten. Im Gegensatz dazu wählten die Wildtyp-Mäuse immer die soziale Neuheit eines neuen Gesichts.
Auch dies weist Parallelen zum menschlichen ASD-Verhalten auf, wobei eine Abneigung gegenüber unbekannten Umgebungen und Menschen üblich ist, fügt Hanzel hinzu. "Das ist ein sehr wichtiges Ergebnis, denn es zeigt, dass Mäuse mit der Knockout-Mutation soziales Neuland nicht mögen und lieber Zeit mit Mäusen verbringen, die sie kennen, was dem Verhalten von Menschen mit ASD entspricht, die dazu neigen, neue soziale Interaktionen weniger zu mögen als bekannte."
In einem dritten Experiment wurden beide Arten von Mäusen frei gelassen, um eine Stunde lang einen offenen Raum zu erkunden. Die ASTN2-Mäuse legten eine deutlich längere Strecke zurück als die anderen Mäuse und zeigten 40 % mehr sich wiederholende Verhaltensweisen, wie z. B. auf der Stelle zu kreisen. Sowohl Hyperaktivität als auch sich wiederholende Verhaltensweisen sind bekannte Kennzeichen von ASD.
Fehlkommunikation zwischen Gehirnregionen
Als sie die Gehirne der ASTN2-Mäuse untersuchten, fanden sie einige kleine, aber offenbar starke strukturelle und physiologische Veränderungen im Kleinhirn. Eine davon war, dass große Neuronen, die so genannten Purkinje-Zellen, eine höhere Dichte an dendritischen Stacheln aufwiesen, Strukturen, die mit den Synapsen, die neuronale Signale senden, punktiert sind. Diese Veränderung konnten sie jedoch nur in bestimmten Bereichen des Kleinhirns feststellen. "Wir fanden zum Beispiel den größten Unterschied in der hinteren Vermis-Region, wo repetitive und unflexible Verhaltensweisen kontrolliert werden", sagt Hanzel.
Die Wissenschaftler fanden auch eine Abnahme der Anzahl unreifer dendritischer Stacheln, die als Filopodien bekannt sind, und des Volumens der Bergmann-Gliafasern, die bei der Zellmigration helfen.
"Die Unterschiede sind recht subtil, aber sie wirken sich eindeutig auf das Verhalten der Mäuse aus", sagt Hatten. "Die Veränderungen verändern wahrscheinlich die Kommunikation zwischen dem Kleinhirn und dem Rest des Gehirns."
Für die Zukunft planen die Forscher, menschliche Kleinhirnzellen zu untersuchen, die sie seit einem halben Dutzend Jahren aus Stammzellen entwickeln, sowie Zellen mit ASTN2-Mutationen, die von der Familie in der Studie 2018 gespendet wurden.
"Wir möchten sehen, ob wir in menschlichen Zellen parallele Unterschiede zu dem finden können, was wir bei Mäusen gefunden haben", sagt Hatten.
Sie fährt fort: "Wir wollen uns auch die detaillierte Biologie anderer Gene ansehen, die mit Autismus in Verbindung gebracht werden. Es gibt Dutzende von ihnen, aber es gibt keine einheitliche Gemeinsamkeit, die sie miteinander verbindet. Wir freuen uns sehr, dass wir im Detail zeigen konnten, was ASTN2 tut, aber es gibt noch viele weitere Gene, die wir untersuchen müssen."
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Originalveröffentlichung
Michalina Hanzel, Kayla Fernando, Susan E. Maloney, Zachi Horn, Shiaoching Gong, Kärt Mätlik, Jiajia Zhao, H. Amalia Pasolli, Søren Heissel, Joseph D. Dougherty, Court Hull, Mary E. Hatten; "Mice lacking Astn2 have ASD-like behaviors and altered cerebellar circuit properties"; Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 121, 2024-8-16
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