Colossal-Wissenschaftler gelingt Weltpremiere: Revolutionärer iPSC-Meilenstein im Wollhaarmammut-Projekt erreicht
"Dies ist ein bedeutender Schritt mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten"
Colossal Biosciences, das weltweit erste Unternehmen, das sich mit der Wiederbelebung des Wollhaarmammut befasst, gibt bekannt, dass seinem Mammut-Team der weltweit erste iPSC-Durchbruch (induzierte pluripotente Stammzellen) gelungen ist. Dieser Meilenstein war eines der ersten Ziele des Mammutprojekts und unterstützt die Durchführbarkeit einer zukünftigen multiplexen Ex-Utero-Mammut-Trächtigkeit.
iPSC-Kolonien des Asiatischen Elefanten, gefärbt für die Pluripotenzfaktoren OCT4 (Magenta) und SOX2 (grün), die Kern-DNA Hoechst (blau) und das Zytoskelettprotein Aktin (rot).
Colossal Biosciences
iPSC-Zellen stellen die einzige Zellquelle dar, die sich unbegrenzt vermehren und jeden anderen Zelltyp in einem Körper hervorbringen kann. Die Fortschritte bei den iPSC-Zellen des Elefanten gehen also weit über dieses Wiederbelebungsprojekt hinaus und bergen ein enormes Potenzial für die Erforschung der Zellentwicklung, der Zelltherapie, des Arzneimittelscreenings, synthetischer Embryonen, der In-vitro-Gametogenese und der Verwendung von iPSC-Zellen für den Kerntransfer bei allen Arten. Für die Wollhaarmammuts von Colossal sind diese Zellen von unschätzbarem Wert, da sie multiplex-editiert und differenziert werden können, um Kälteanpassungsmerkmale wie Wollhaarwachstum und Fettspeicherung in zellulären und organoiden Modellen zu untersuchen.
"In der Vergangenheit war eine Vielzahl von Versuchen, Elefanten-iPSCs zu erzeugen, erfolglos. Elefanten sind eine ganz besondere Spezies, und wir haben gerade erst begonnen, an der Oberfläche ihrer grundlegenden Biologie zu kratzen", erklärte Eriona Hysolli, Leiterin der Biowissenschaften bei Colossal Biosciences. "Meine frühe Arbeit im Labor von Dr. George Church war teilweise erfolgreich mit iPSC-ähnlichen Zellen, die zur Grundlage der Zellen führten, die wir jetzt entwickelt haben. Und jetzt haben wir mit einem mehrgleisigen Ansatz zur Reprogrammierung die bisher erfolgreichsten Bemühungen. Das Mammut-Team von Colossal hat sehr erfolgreich durchgehalten, denn dieser Fortschritt ist von unschätzbarem Wert für die Zukunft der elefantengestützten Fortpflanzungstechnologien sowie für die fortgeschrittene zelluläre Modellierung von Mammut-Phänotypen."
Die Gewinnung von iPSCs aus Mäusen, bei der Shinya Yamanaka 2006 Pionierarbeit leistete, ebnete den Weg für die Verwendung eines Vier-Faktoren-Protokolls zur Gewinnung von iPSCs aus Menschen, Pferden, Schweinen, Rindern, Kaninchen, Affen, Großkatzen, Nashörnern und sogar Vögeln und vielen anderen Arten. Zwar musste das Medium, in dem die Zellen wuchsen, je nach Spezies etwas angepasst werden, aber es war überraschend zu beobachten, wie nahezu universell das Reprogrammierungsprotokoll für alle Spezies war. Elefanten-IPSCs waren jedoch immer noch schwer zu finden.
"Elefanten könnten den Preis für die "schwierigste Reprogrammierung" erhalten, aber zu lernen, wie man es trotzdem macht, wird vielen anderen Studien helfen, besonders bei gefährdeten Arten. Dieser Meilenstein gibt uns Einblicke in die Entwicklungsbiologie und in das Gleichgewicht zwischen Seneszenz und Krebs. Er öffnet die Tür zur Gewinnung von Keimzellen und anderen Zelltypen ohne chirurgische Eingriffe an wertvollen Tieren. Er eröffnet die Möglichkeit, Zusammenhänge zwischen Genen und Merkmalen sowohl bei modernen als auch bei ausgestorbenen Verwandten herzustellen - einschließlich der Resistenz gegen extreme Umweltbedingungen und Krankheitserreger. Diese Zusammenarbeit war ein wahres Vergnügen und hat unser anspruchsvolles Projekt enorm beschleunigt", so der Mitbegründer von Colossal und renommierte Harvard-Genetiker Dr. George Church.
Durch die Verwendung von Induktionsmedien auf chemischer Basis, gefolgt von der Zugabe der Transkriptionsfaktoren Oct4, Sox2, Klf4, Myc +/- Nanog und Lin28 sowie der Unterdrückung des p53-Signalwegs hat das Team die bisher erfolgreichste Reprogrammierung von Elefanten-iPSCs erreicht. Der Ansatz unterscheidet sich von anderen, eher standardmäßigen Reprogrammierungsprotokollen für andere Tierarten, was zum Teil auf die Komplexität des TP53-Signalwegs bei Elefanten zurückzuführen ist, da ihr Genom bis zu 19 Kopien von TP53-Retrogenen enthält. TP53 ist ein zentrales Gen, das von der Zelle genutzt wird, um ihr Wachstum sorgfältig zu regulieren, damit sie nicht krebsartig wird. Außerdem dauert die Reprogrammierung, die bei höheren Säugetierarten an sich schon recht lang und ineffizient ist, bei Elefanten noch länger. Aber die erfolgreichen iPSC-Zellen exprimieren nun mehrere zentrale Pluripotenzfaktoren und sind in der Lage, sich in die drei Keimschichten zu differenzieren, die das Potenzial haben, jeden Zelltyp im Körper hervorzubringen.
Diese neu reprogrammierten iPSC-Zellen wurden durch Immunfärbung, PCR von Pluripotenz- und Differenzierungsmarkern, transkriptomische Analysen, embryoide Körper und Teratombildung validiert. Diese Arbeit wird in Bioarxiv veröffentlicht, ein begutachteter Artikel in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift ist in Arbeit. Dies ist nicht das Ende der Reise der Elefanten-Reprogrammierung, aber diese Ankündigung markiert die ersten erfolgreichen Schritte. Das Mammut-Stammzellteam unter der Leitung von Evan Appleton konzentriert sich nun auf die weitere Reifung dieser Zellen und die Verfolgung weiterer iPSC-Generierungsstrategien, die bisher ebenfalls erfolgreich waren. Über diese Arbeit wird in Folgepublikationen berichtet werden.
"Wir freuen uns sehr darauf, die von uns entwickelten Zellen zur Züchtung von Elefanten-Gametenzellen in einer Schale zu verwenden. Obwohl Elefanten eine schwierige Spezies sind, ist dies eine unglaublich einzigartige Gelegenheit, bei der wir jetzt und in naher Zukunft so viel lernen und teilen können", so Evan Appleton, Leiter des Teams.
"Als wir das Projekt zur Ausrottung des Wollhaarmammuts in Angriff nahmen, wussten wir, dass es eine Herausforderung sein würde, aber wir hatten immer das beste Team der Welt, das sich auf die anstehende Aufgabe konzentrierte", erklärte Ben Lamm, Mitbegründer und CEO von Colossal. "Dies ist ein bedeutender Schritt mit zahlreichen Anwendungsmöglichkeiten, den wir mit Stolz mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft teilen können. Jeder Schritt bringt uns unserem langfristigen Ziel näher, diese ikonische Spezies zurückzubringen".
Das Team arbeitet auch daran, einen Mechanismus zu finden, der erklären kann, warum die Reprogrammierung von Elefantenzellen so schwierig ist. Dies ist von entscheidender Bedeutung für eine schnellere Gewinnung von iPSCs und eine fortgeschrittenere Differenzierung der drei Zelllinien, insbesondere bei der In-vitro-Gametogenese, die entscheidend ist, um das volle Potenzial der iPSCs zu testen. Sobald die iPSCs zur Herstellung eines Modells für synthetische Elefantenembryonen verwendet werden können, werden sie auch zum Verständnis des langen und komplexen Entwicklungs- und Trächtigkeitszyklus von Elefanten (und damit auch Mammuts) beitragen. Dies wird für die Bemühungen von Colossals zur Wiederauswilderung von entscheidender Bedeutung sein, da diese in hohem Maße darauf angewiesen sind, die Ex-utero-Entwicklung zur Erhaltung und Wiederherstellung der Art zu nutzen. Alle diese wissenschaftlichen Entwicklungen bieten Möglichkeiten zur Ausweitung auf das gesamte Gebiet der Entwicklungsbiologie, die weit über die aktuellen Colossal-Projekte hinausgehen.
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