Neuer Durchbruch: Fettleibigkeit und Diabetes ohne OP bekämpfen?
Adipositas-Behandlung könnte dramatischen Gewichtsverlust ohne Operation oder Übelkeit ermöglichen
Stellen Sie sich vor, Sie erhalten die Vorteile einer Magenbypass-Operation, ohne sich unters Messer legen zu müssen - eine neue Klasse von Wirkstoffen könnte genau das bewirken. Bei Labortieren führten diese potenziellen Behandlungen zu einer drastischen Gewichtsreduktion und einer Senkung des Blutzuckerspiegels. Die injizierbaren Präparate vermeiden auch die Nebenwirkungen von Übelkeit und Erbrechen, die bei den derzeitigen Medikamenten zur Gewichtsreduzierung und Diabetesbehandlung häufig auftreten. Jetzt berichten die Wissenschaftler, dass die neue Behandlung nicht nur die Nahrungsaufnahme reduziert, sondern auch die Kalorienverbrennung ankurbelt.
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Die Forscher stellten ihre Ergebnisse auf der Frühjahrstagung der American Chemical Society (ACS) vor.
"Fettleibigkeit und Diabetes waren die Pandemie vor der COVID-19-Pandemie", sagt Dr. Robert Doyle, einer der beiden leitenden Forscher des Projekts, zusammen mit Dr. Christian Roth. "Sie sind ein massives Problem, und es wird prognostiziert, dass sie nur noch schlimmer werden."
Der Magenbypass und verwandte Verfahren, die unter der Bezeichnung bariatrische Chirurgie bekannt sind, bieten eine Lösung, die oft zu einer dauerhaften Gewichtsabnahme und sogar zur Remission von Diabetes führt. Diese Operationen sind jedoch mit Risiken verbunden, eignen sich nicht für jeden und sind für viele der Hunderte von Millionen fettleibigen oder zuckerkranken Menschen weltweit nicht zugänglich. Als Alternative, so Doyle, könnten sie ihre Stoffwechselprobleme mit einem Medikament angehen, das die langfristigen Vorteile einer Operation nachahmt.
Diese Vorteile hängen mit einer Veränderung der Sekretionsmenge bestimmter Hormone im Darm nach der Bypass-Operation zusammen - darunter Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und Peptid YY (PYY) -, die Sättigung signalisieren, den Appetit zügeln und den Blutzucker normalisieren. Aktuelle Medikamente, die diese Wirkung nachahmen sollen, aktivieren in erster Linie zelluläre Rezeptoren für GLP-1 in der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn. Dieser Ansatz hat sich bei der Gewichtsreduzierung und der Behandlung von Typ-2-Diabetes als sehr erfolgreich erwiesen, was in den letzten Monaten zu zahlreichen Beiträgen von Prominenten in den sozialen Medien geführt hat. Doch viele Menschen vertragen die Nebenwirkungen der Medikamente nicht, sagt Doyle. "Innerhalb eines Jahres nehmen 80 bis 90 % der Menschen, die mit diesen Medikamenten beginnen, sie nicht mehr ein". Doyle ist an der Syracuse University und der SUNY Upstate Medical University tätig, Roth am Seattle Children's Research Institute.
Um diesen Nachteil auszugleichen, haben verschiedene Forscher andere Behandlungen entwickelt, die mit mehr als einem Typ von Darmhormonrezeptoren interagieren. So hat die Gruppe von Doyle ein Peptid entwickelt, das zwei Rezeptoren für PYY sowie den Rezeptor für GLP-1 aktiviert. Dieses GEP44 genannte Präparat veranlasste fettleibige Ratten dazu, bis zu 80 % weniger zu essen als sie normalerweise essen würden. Am Ende einer 16-tägigen Studie hatten sie durchschnittlich 12 % ihres Gewichts verloren. Das war mehr als dreimal so viel wie bei Ratten, die mit Liraglutid behandelt wurden. Liraglutid ist ein injiziertes Medikament, das nur den GLP-1-Rezeptor aktiviert und von der US Food and Drug Administration zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen ist. Im Gegensatz zu Liraglutid traten bei Tests mit GEP44 bei Ratten und Spitzmäusen (einem Säugetier, das im Gegensatz zu Ratten in der Lage ist, zu erbrechen) keine Anzeichen von Übelkeit oder Erbrechen auf, möglicherweise weil die Aktivierung mehrerer Rezeptoren den intrazellulären Signalweg, der für diese Symptome verantwortlich ist, aufhebt, so Doyle.
In seinen neuesten Ergebnissen berichtet sein Team nun, dass der durch GEP44 verursachte Gewichtsverlust nicht nur auf eine verringerte Nahrungsaufnahme zurückzuführen ist, sondern auch auf einen höheren Energieverbrauch, der sich in Form von erhöhter Bewegung, Herzfrequenz oder Körpertemperatur äußern kann.
GEP44 hat im Körper eine Halbwertszeit von nur etwa einer Stunde, aber die Gruppe von Doyle hat gerade ein Peptid mit einer viel längeren Halbwertszeit entwickelt. Das bedeutet, dass es nur ein- oder zweimal pro Woche injiziert werden muss, anstatt mehrmals am Tag. Die Forscher berichten jetzt, dass Ratten, die mit diesem Präparat der nächsten Generation behandelt wurden, ihren neuen, schlankeren Körperbau auch nach Ende der Behandlung behalten, was bei den derzeit zugelassenen Medikamenten oft nicht der Fall ist, so Doyle.
Der Gewichtsverlust ist jedoch nicht der einzige Vorteil der Peptidbehandlungen. Sie senken auch den Blutzuckerspiegel, indem sie Glukose in das Muskelgewebe ziehen, wo sie als Brennstoff verwendet werden kann, und indem sie bestimmte Zellen in der Bauchspeicheldrüse in insulinproduzierende Zellen umwandeln und so helfen, diejenigen zu ersetzen, die durch Diabetes geschädigt sind. Und es gibt noch einen weiteren Vorteil: Doyle und Dr. Heath Schmidt von der University of Pennsylvania berichteten kürzlich, dass GEP44 bei Ratten das Verlangen nach Opioiden wie Fentanyl verringert. Wenn dies auch beim Menschen funktioniert, so Doyle, könnte es Süchtigen helfen, mit den illegalen Drogen aufzuhören oder einen Rückfall zu verhindern.
Die Forscher haben Patente auf ihre Verbindungen angemeldet und planen, ihre Peptide an Primaten zu testen. Sie werden auch untersuchen, wie die Behandlungen die Genexpression verändern und das Gehirn neu verdrahten, und was das für diese Verbindungen sowie für andere Arten von Medikamenten bedeuten könnte.
"Lange Zeit dachten wir, dass man Gewichtsreduktion und Übelkeit und Erbrechen nicht voneinander trennen kann, weil sie mit genau demselben Teil des Gehirns verbunden sind", sagt Doyle. Aber die Forscher haben diese beiden Wege nun entkoppelt - und das hat Auswirkungen auf die Chemotherapie, die ähnliche Nebenwirkungen verursacht. "Was wäre, wenn wir den Nutzen der Chemotherapie beibehalten könnten, aber dem Teil des Gehirns, der Erbrechen und Übelkeit verursacht, sagen könnten, dass er aufhören soll? Dann könnten wir den Patienten eine höhere Dosis verabreichen, so dass sie eine bessere Prognose hätten und auch eine bessere Lebensqualität während der Chemotherapie", sagt er.
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