Warum ältere Väter mehr Genmutationen an ihre Nachkommen weitergeben

26.01.2023 - USA

Das männliche Fortpflanzungssystem dient als Hotspot für das Entstehen neuer Gene. Das erklärt vielleicht, warum mehr neue Mutationen von Vätern als von Müttern vererbt werden. Es klärt jedoch nicht, warum ältere Väter mehr Mutationen weitergeben als jüngere. Die Mechanismen, die diesen gut dokumentierten Trends zugrunde liegen könnten, blieben lange Zeit ein Rätsel. Eine neue Studie von Wissenschaftlern der Rockefeller University, die in der Zeitschrift Nature Ecology & Evolution veröffentlicht wurde, beschreibt nun, warum ältere männliche Fruchtfliegen mit größerer Wahrscheinlichkeit Mutationen an ihre Nachkommen weitergeben, was möglicherweise ein Licht auf das Risiko von Erbkrankheiten beim Menschen wirft.

Die Forscher im Labor von Li Zhao untersuchten Mutationen, die während der Produktion von Spermien aus Keimbahnzellen, der so genannten Spermatogenese, auftreten. Sie fanden heraus, dass Mutationen in den Hoden sowohl junger als auch alter Fruchtfliegen häufig vorkommen, in älteren Fliegen jedoch von Anfang an häufiger sind. Darüber hinaus scheinen viele dieser Mutationen in jüngeren Fruchtfliegen während der Spermatogenese durch körpereigene Genomreparaturmechanismen entfernt zu werden - in den Hoden älterer Fliegen werden sie jedoch nicht behoben.

"Wir wollten herausfinden, ob die ältere Keimbahn bei der Reparatur von Mutationen weniger effizient ist, oder ob die ältere Keimbahn zu Beginn einfach stärker mutiert ist", sagt der Erstautor Evan Witt, ein ehemaliger Doktorand des Labors und jetzt Computerbiologe bei Biomarin Pharmaceuticals. "Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es eigentlich beides ist. In jedem Stadium der Spermatogenese gibt es in älteren Fliegen mehr Mutationen pro RNA-Molekül als in jüngeren Fliegen."

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Genome halten sich selbst in Ordnung, indem sie eine Handvoll Reparaturmechanismen nutzen. Wenn es um Hoden geht, müssen sie Überstunden machen, denn Hoden haben die höchste Genexpressionsrate von allen Organen. Außerdem weisen Gene, die in der Spermatogenese stark exprimiert werden, tendenziell weniger Mutationen auf als solche, die nicht exprimiert werden. Das klingt kontraintuitiv, ist aber durchaus sinnvoll: Eine Theorie zur Erklärung, warum die Hoden so viele Gene exprimieren, besagt, dass es sich dabei um eine Art genomischen Überwachungsmechanismus handeln könnte - eine Möglichkeit, problematische Mutationen zu entdecken und dann auszusortieren.

Doch wenn es um ältere Spermien geht, so fanden die Forscher heraus, stottert die Unkrautvernichtungsmaschine offenbar. Frühere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ein fehlerhafter transkriptionsgekoppelter Reparaturmechanismus, der nur transkribierte Gene repariert, dafür verantwortlich sein könnte.

Vererbte oder neue Mutationen?

Um zu diesen Ergebnissen zu gelangen, untersuchten die Wissenschaftler des Labors für evolutionäre Genetik und Genomik die RNA aus den Hoden von etwa 300 Fruchtfliegen, von denen etwa die Hälfte jung (48 Stunden alt) und die andere Hälfte alt (25 Tage alt) war, und setzten damit ihre 2019 begonnene Untersuchung fort. Um herauszufinden, ob es sich bei den entdeckten Mutationen um somatische Mutationen handelt, d. h. um Mutationen, die von den Eltern der Fliegen vererbt wurden, oder um de novo-Mutationen, d. h. um Mutationen, die im Keim der einzelnen Fliege entstanden sind, sequenzierten sie anschließend das Genom jeder Fliege. Sie konnten nachweisen, dass jede Mutation ein echtes Original war. "Wir können direkt sagen, dass diese Mutation in der DNA derselben Fliege in ihren somatischen Zellen nicht vorhanden war", sagt Witt. "Wir wissen, dass es sich um eine de novo-Mutation handelt."

Dieser unkonventionelle Ansatz - die Bestimmung der genomischen Mutationen aus der Einzelzell-RNA-Sequenzierung und der anschließende Vergleich mit den genomischen Daten - ermöglichte es den Forschern, die Mutationen dem Zelltyp zuzuordnen, in dem sie auftraten. "Es ist eine gute Möglichkeit, die Mutationslast zwischen Zelltypen zu vergleichen, weil man sie während der gesamten Spermatogenese verfolgen kann", sagt Witt.

Die Verbindung zum Menschen

Der nächste Schritt besteht darin, die Analyse auf weitere Altersgruppen von Fliegen auszudehnen und zu testen, ob dieser Transkriptionsreparaturmechanismus auftreten kann - und wenn ja, die dafür verantwortlichen Signalwege zu identifizieren, sagt Witt. "Welche Gene", so fragt er sich, "treiben den Unterschied zwischen alten und jungen Fliegen in Bezug auf die Mutationsreparatur wirklich an?"

Da Fruchtfliegen eine hohe Reproduktionsrate haben, kann die Untersuchung ihrer Mutationsmuster neue Erkenntnisse über die Auswirkungen neuer Mutationen auf die menschliche Gesundheit und die Evolution liefern, sagt Zhao.

Witt ergänzt: "Es ist weitgehend unbekannt, ob eine stärker mutierte männliche Keimbahn mehr oder weniger fruchtbar ist als eine weniger mutierte. Außer auf Bevölkerungsebene gibt es dazu nicht viel Forschung. Und wenn Menschen mehr Mutationen von alternden Vätern erben, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass de novo genetische Störungen oder bestimmte Krebsarten auftreten."

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