Abtrünnige T-Zellen: Wenn sie erschöpft sind, können krebsbekämpfende T-Zellen die Seiten wechseln

"Wir denken oft in absoluten Kategorien über unser Immunsystem nach: Bestimmte Zelltypen sind 'gut' und andere sind 'schlecht'", sagte der Hauptautor Greg Delgoffe, Ph.D., außerordentlicher Professor für Immunologie an der Pitt School of Medicine und Direktor des Tumor Microenvironment Center am UPMC Hillman Cancer Center. "Die wichtigste Erkenntnis aus unserer Arbeit ist, dass unser Immunsystem sehr empfindlich auf seine lokale Umgebung reagiert. In der richtigen Umgebung können Zellen, die normalerweise als krebsfeindlich gelten, die Seite wechseln und gegen uns arbeiten."

Die neue Studie, die von Paolo Vignali, Ph.D., einem Studenten des Pitt Medical Scientist Training Program, geleitet wurde, zeigte auch, dass die Beeinflussung eines niedrigen Sauerstoffgehalts die unterdrückende Wirkung erschöpfter T-Zellen verringert und die Reaktion auf eine Immuntherapie verbessert.

Delgoffe und Vignali erläuterten die Ergebnisse der Studie und wie sie die nächsten Schritte bei der Entwicklung von Therapien beeinflussen könnten.

Was sind erschöpfte T-Zellen und welche Rolle spielen sie bei Krebs und anderen Krankheiten?

GD: Erschöpfte T-Zellen sind die Soldaten unseres Immunsystems, die ununterbrochen und ohne Pause ihren Kampf gegen den Krebs geführt haben. Unser Immunsystem setzt T-Zellen ein, um abnormale Zellen zu finden und abzutöten, z. B. solche, die krebsartig oder durch Viren infiziert sind, und sie sind darauf ausgelegt, so lange zu kämpfen, bis alle abnormen Zellen entfernt sind. Doch bei Krankheiten wie Krebs, bei denen die Krebszellen mit dem Immunsystem Schritt halten, können die T-Zellen bei ihrer Aufgabe versagen, und die abnormen Zellen bleiben in der Nähe. Da die T-Zellen diese Krebszellen weiter bekämpfen, werden sie in ihrer Arbeit immer schlechter.

PV: Erschöpfte T-Zellen sind eine adaptive Reaktion auf zu viele "Signale". Diese Signale können aus pathologischen Quellen wie Krebs oder einem Virus stammen, aber auch in gesundem Gewebe entstehen. So finden wir erschöpfte T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen, bei denen das Immunsystem den Wirt unangemessen angreift, und in der Plazenta, wo sich das Immunsystem der Mutter an den wachsenden Fötus anpasst. In diesen Fällen ist die Erschöpfung der T-Zellen eine gute Sache: Sie hilft, unerwünschte Schäden durch aktivierte T-Zellen zu kontrollieren.

Was haben Sie in dieser neuen Studie über erschöpfte T-Zellen gelernt?

GD: Da erschöpfte T-Zellen ihre Aufgabe, Krebszellen abzutöten, nicht mehr gut erfüllen, sind sie zum Ziel von immunbasierten Krebstherapien geworden. Die Idee ist, dass sie wieder Krebszellen abtöten, wenn wir sie wiederbeleben können. In unserer Studie haben wir herausgefunden, dass erschöpfte T-Zellen, wenn sie in einen Tumor eindringen, nicht nur ihre eigene Funktion einbüßen, sondern auch ihre Umgebung so verändern, dass sie andere Zellen in ihrer Nähe aktiv abschalten. Mit anderen Worten: Erschöpfte T-Zellen arbeiten nicht nur nicht mehr für uns, sie arbeiten aktiv gegen uns.

PV: Der Gedanke, dass erschöpfte T-Zellen bei Krebs gegen uns arbeiten, eröffnet neue Wege für die Immuntherapie, z. B. die Entwicklung von Behandlungen, die auf den für den Seitenwechsel verantwortlichen Signalweg abzielen, oder die Entwicklung besserer T-Zellen für zellbasierte Therapien. Während sich die Immuntherapie zu Recht darauf konzentriert hat, den Verlust der Anti-Krebs-Funktionen von T-Zellen zu korrigieren, zeigen unsere Bemühungen, dass wir auch potenzielle neue Verhaltensweisen dieser Zellen untersuchen sollten.

Waren Sie von einem der Ergebnisse überrascht?

GD: Erschöpfte T-Zellen weisen viele Ähnlichkeiten mit regulatorischen T-Zellen auf, einer Art von T-Zellen, die dem Immunsystem helfen, sich selbst zu kontrollieren, um Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Wir fanden heraus, dass erschöpfte T-Zellen funktionell die regulatorischen T-Zellen nachahmen, indem sie das Immunsystem unterdrücken. Wir hatten einige Hinweise auf diesen Befund, so dass er nicht allzu überraschend war. Wir waren jedoch überrascht, dass die immunsuppressive Funktion erschöpfter T-Zellen an die Umgebung gebunden ist, in der wir sie untersucht haben. Kurz gesagt, wir fanden heraus, dass aggressivere Tumore dazu neigten, mehr immunsuppressive erschöpfte T-Zellen zu haben, während Tumore, die langsamer wachsen, erschöpfte T-Zellen hatten, die einfach weniger funktionell waren - aber nicht unterdrückend.

Was sagen Ihre Ergebnisse über Therapien aus, die auf erschöpfte T-Zellen abzielen?

GD: Die Beobachtung, dass die lokale Tumorumgebung darüber entscheidet, ob erschöpfte T-Zellen immunsuppressiv sind oder nicht, war ein Anhaltspunkt. Sie sagte uns, dass, wenn wir die lokale Umgebung umprogrammieren oder modulieren könnten, die unterdrückende Natur dieser Zellen vielleicht umgekehrt werden könnte. Und das war tatsächlich der Fall: Wir setzten Medikamente ein, die nicht speziell auf T-Zellen abzielen, sondern das Schlachtfeld, auf dem sie kämpfen, verändern, indem sie auf die Gefäße und den Stoffwechsel des Tumors einwirken. Wir stellten fest, dass die Schaffung günstigerer Bedingungen ausreichte, um die erschöpften T-Zellen in den behandelten Tumoren dazu zu bringen, ihre entzündungshemmenden Funktionen zu zügeln, was das Ansprechen des Tumors auf verschiedene immunbasierte Krebstherapien verbesserte.

PV: Die Erkenntnis, dass wir die entzündungshemmenden Funktionen in erschöpften T-Zellen umkehren konnten, ist besonders aufregend. Viele große, ausgefeilte Studien haben uns gelehrt, dass die meisten Eigenschaften erschöpfter T-Zellen irreversibel sind - sie bleiben als schlechte Tumorkiller stecken. Der Kampf zwischen dem Immunsystem und dem Krebs ist jedoch ein heikler Balanceakt. Unsere Daten zeigen, dass wir das Schlachtfeld anvisieren und das Gleichgewicht zugunsten der Immunzellen verschieben können, selbst bei großen aggressiven Tumoren.

Was sind die nächsten Schritte für diese Forschung?

GD: Wir führen derzeit in Pittsburgh mehrere klinische Studien durch, bei denen diese umweltmodulierenden Medikamente bei Krebspatienten eingesetzt werden. Die nächste große Frage wird sein, ob wir den immunsuppressiven Charakter der erschöpften T-Zellen bei diesen Patienten umkehren können. Wir sind auch an der Entwicklung von Medikamenten interessiert, die direkt auf den unterdrückenden Charakter der T-Zellen bei Patienten abzielen. Neben Krebs treten erschöpfte T-Zellen auch bei chronischen Infektionen wie Hepatitis und HIV, bei Autoimmunkrankheiten wie Lupus und Typ-1-Diabetes sowie im Darm auf. Die Entdeckung der Rolle dieser Zellen und ihres unterdrückenden Charakters in anderen Zusammenhängen wird eine neue Richtung für diese Forschung sein.