Neue regulatorische Proteine, die an der Bildung neuronaler Schaltkreise beteiligt sind, identifiziert
Die beobachteten Regulatoren sind der Schlüssel zum Verständnis der Wege, die die Axone zurücklegen, um ihr Ziel zu erreichen
Forschungen am Instituto de Neurociencias (IN), einem gemeinsamen Zentrum des Consejo Superior de Investigaciones Científicas und der Universität Miguel Hernández, haben mehrere Dutzend neue Regulatoren identifiziert, die daran beteiligt sind, die Axone zu den Neuronen zu führen, mit denen sie sich verbinden müssen. Dieser Prozess ist für die Bildung von neuronalen Schaltkreisen oder Netzwerken während der Entwicklung des Nervensystems von wesentlicher Bedeutung. Aus diesem Grund ist die in Advanced Science veröffentlichte Arbeit von entscheidender Bedeutung für das Verständnis eines Prozesses, dessen Veränderungen zu neurologischen Störungen und angeborenen Defekten während des gesamten Lebens führen können.
Für die Entwicklung des Gehirns ist es wichtig, dass die Axone der Neuronen dorthin geführt werden, wo sie sich mit anderen Neuronen verbinden.
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Für die perfekte Entwicklung und Funktion des erwachsenen Gehirns ist es wichtig, dass die Axone der verschiedenen Arten von Neuronen, aus denen das Nervensystem besteht, wachsen und sich zu den Stellen bewegen, an denen sie Synapsen mit anderen Neuronen bilden. Bisher waren die meisten Moleküle, von denen man weiß, dass sie an diesem Prozess beteiligt sind, Signalproteine, die den Axonen mitteilen, wo sie im sich entwickelnden Gehirn navigieren können und wo nicht, oder wann sie sich auf den Weg machen, um sich mit anderen Neuronen zu verbinden. Die Transkriptionsfaktoren, die direkt an der Regulierung dieser Signalmoleküle beteiligt sind, die den Weg der Axone zu ihrem Endziel markieren, wurden jedoch kaum identifiziert.
Nun hat die Arbeit des IN (CSIC-UMH) unter der Leitung von Eloísa Herrera in Zusammenarbeit mit Ángel Barco, die durch einen Zuschuss der CaixaResearch-Aufforderung zur Forschung im Gesundheitsbereich der Stiftung "la Caixa" unterstützt wird, die Zahl der an diesem Prozess beteiligten regulatorischen Moleküle erweitert, indem sie zwei Unterpopulationen von Netzhautzellen, die so genannten Ganglienzellen, analysiert hat. Diese Zellen haben zwar gleichwertige Funktionen bei der Verarbeitung visueller Informationen, unterscheiden sich aber in der Bahn, der ihre Axone auf ihrem Weg zu Hirnstrukturen wie dem Thalamus oder dem Colliculus superior folgen. Dank dieser unterschiedlichen Pfade kann das Gehirn die von jedem Auge empfangenen Bilder verarbeiten und eine 3D-Sicht erzeugen.
Die Axonbahn
Die Ganglienzellen der Netzhaut projizieren ihre Axone auf zwei verschiedenen Wegen: zur Gehirnhälfte auf der gleichen Seite des Auges, von der sie stammen (ipsilaterale Ganglienzellen), oder zur gegenüberliegenden Hemisphäre (kontralaterale Ganglienzellen); in diesem Fall überqueren sie eine X-förmige Struktur, das so genannte Chiasma opticum, das als Kreuzungspunkt für die Sehaxone dient. Die Axone der Neuronen, die sich in dem Bereich der Netzhaut befinden, der der Nase am nächsten liegt, überqueren die Mittellinie durch das Chiasma opticum und projizieren auf die gegenüberliegende Hemisphäre, während die übrigen Axone die Mittellinie auf der Höhe des Chiasma opticum umgehen, um auf dieselbe Seite des Gehirns zu projizieren, von der sie stammen. Unter den neuen Genen, die in dieser Studie identifiziert wurden, sticht Gamma-Synuclein als ein wesentliches Element für die Auslösung der Mittellinienüberquerung hervor.
"Diese binäre Entscheidung der visuellen Axone, die Mittellinie am Chiasma opticum zu überqueren oder nicht, ist für die Wahrnehmung der Welt in 3D unerlässlich und stellt ein hervorragendes Paradigma dar, um die Mechanismen zu untersuchen, die die Verbindung der visuellen Neuronen mit anderen weit entfernten Neuronen im Gehirn während der späten Embryonalentwicklung ermöglichen. Um neue Regulationsmechanismen zu finden, die an der Festlegung der axonalen Trajektorie beteiligt sind, haben wir eine Multi-omics-Analyse durchgeführt, bei der wir die Genexpressionsprofile (das Transkriptom) und die Chromatinbesetzung in retinalen Neuronen, die in die ipsilaterale und kontralaterale Gehirnhälfte projizieren, verglichen haben", sagt Eloísa Herrera.
Obwohl in den letzten drei Jahrzehnten zahlreiche Proteine identifiziert wurden, die die axonale Steuerung regulieren, sind die epigenetischen und transkriptionellen Mechanismen, die ihre Expression kontrollieren, nach wie vor kaum verstanden. "Unsere Ergebnisse zeigen, dass die neu identifizierten Regulatoren der Axonsteuerung in unterschiedlichen Kontexten wirken und neue Wege der Forschung eröffnen", sagt der Forscher.
Multiomics-Analyse
Die Multi-omics-Analyse der beiden Subpopulationen von Netzhautneuronen, die in dieser Forschung verwendet wurden und sich nur in der Bahn ihrer Axone unterscheiden, war der Schlüssel zur Entdeckung neuer Gene, die für Proteine kodieren, die bisher nicht an der Axonführung beteiligt waren. Von besonderem Interesse ist die Identifizierung neuer Transkriptionsfaktoren, die an diesem Prozess beteiligt sind, da diese Proteine die Expression anderer Gene steuern, indem sie an spezifische DNA-Sequenzen binden und bestimmen, wo und wann sie aktiviert oder unterdrückt werden sollen.
"Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Analysen zur Identifizierung von Dutzenden neuer Gene geführt haben, die möglicherweise an der Auswahl der axonalen Bahnen beteiligt sind. Diese Ergebnisse öffnen die Tür zu innovativen therapeutischen Ansätzen, die darauf abzielen, geschädigte neuronale Schaltkreise wiederherzustellen", fasst Herrera zusammen.
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Originalveröffentlichung
Marta Fernández-Nogales, Maria Teresa López-Cascales, Verónica Murcia-Belmonte, Augusto Escalante, Jordi Fernández-Albert, Rafael Muñoz-Viana, Angel Barco, and Eloísa Herrera; "Multiomic Analysis of Neurons with Divergent Projection Patterns Identifies Novel Regulators of Axon Pathfinding."; Advanced Science.
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