Synthetisches Antibiotikum könnte helfen, das Blatt gegen arzneimittelresistente Krankheitserreger zu wenden

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine neue Generation von Antibiotika aus Computermodellen abgeleitet werden könnte. "Dies ist nicht nur ein cooles neues Molekül, sondern auch die Bestätigung eines neuartigen Ansatzes für die Arzneimittelentdeckung", sagt Sean F. Brady von Rockefeller. "Diese Studie ist ein Beispiel dafür, wie computergestützte Biologie, genetische Sequenzierung und synthetische Chemie zusammenkommen, um die Geheimnisse der bakteriellen Evolution zu entschlüsseln."

Äonen der bakteriellen Kriegsführung im Einsatz

Bakterien haben Milliarden von Jahren damit verbracht, einzigartige Methoden zu entwickeln, um sich gegenseitig zu töten, und so überrascht es vielleicht nicht, dass viele unserer wirksamsten Antibiotika von Bakterien selbst stammen. Mit Ausnahme von Penicillin und einigen anderen bemerkenswerten, aus Pilzen gewonnenen Substanzen wurden die meisten Antibiotika zuerst von Bakterien als Waffe eingesetzt, um andere Bakterien zu bekämpfen.

"Äonen der Evolution haben Bakterien einzigartige Möglichkeiten gegeben, Krieg zu führen und andere Bakterien zu töten, ohne dass ihre Feinde eine Resistenz entwickeln", sagt Brady, Evnin-Professor und Leiter des Labors für genetisch kodierte kleine Moleküle. Die Entdeckung von Antibiotika bestand früher größtenteils darin, dass Wissenschaftler Streptomyceten oder Bazillen im Labor züchteten und ihre Geheimnisse in Flaschen abfüllten, um menschliche Krankheiten zu behandeln.

Doch mit der Zunahme antibiotikaresistenter Bakterien besteht ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen - und es könnte sein, dass uns die Bakterien ausgehen, die sich leicht ausbeuten lassen. Unzählige Antibiotika sind jedoch wahrscheinlich in den Genomen hartnäckiger Bakterien versteckt, die im Labor nur schwer oder gar nicht zu untersuchen sind. "Viele Antibiotika stammen von Bakterien, aber die meisten Bakterien lassen sich nicht im Labor züchten", sagt Brady. "Daraus folgt, dass uns wahrscheinlich die meisten Antibiotika entgehen."

Eine alternative Methode, für die sich das Brady-Labor in den letzten fünfzehn Jahren eingesetzt hat, besteht darin, antibakterielle Gene im Boden zu finden und sie in laborfreundlicheren Bakterien zu züchten. Aber auch diese Strategie hat ihre Grenzen. Die meisten Antibiotika werden von genetischen Sequenzen abgeleitet, die in bakteriellen Genclustern eingeschlossen sind, den so genannten biosynthetischen Genclustern, die als Einheit funktionieren und gemeinsam für eine Reihe von Proteinen kodieren. Diese Cluster sind jedoch mit den derzeitigen Technologien oft unzugänglich.

"Bakterien sind kompliziert, und nur weil wir ein Gen sequenzieren können, heißt das noch lange nicht, dass wir wissen, wie das Bakterium es zur Produktion von Proteinen einsetzen würde", sagt Brady. "Es gibt Tausende und Abertausende von uncharakterisierten Genclustern, und wir haben bisher nur herausgefunden, wie wir einen Bruchteil von ihnen aktivieren können."

Ein neuer Pool von Antibiotika

Frustriert über ihre Unfähigkeit, viele bakterielle Gencluster zu entschlüsseln, wandten sich Brady und seine Kollegen den Algorithmen zu. Indem sie die genetischen Anweisungen innerhalb einer DNA-Sequenz auseinandernehmen, können moderne Algorithmen die Struktur der antibiotikaähnlichen Verbindungen vorhersagen, die ein Bakterium mit diesen Sequenzen produzieren würde. Organische Chemiker können diese Daten dann verwenden und die vorhergesagte Struktur im Labor synthetisieren.

Die Vorhersage muss nicht immer perfekt sein. "Das Molekül, das wir am Ende erhalten, ist vermutlich, aber nicht unbedingt, das, was diese Gene in der Natur produzieren würden", sagt Brady. "Wir machen uns keine Sorgen, wenn es nicht genau richtig ist - wir müssen nur sicherstellen, dass das synthetische Molekül nahe genug an der Verbindung ist, die sich in der Natur entwickelt hat, um ähnlich zu wirken.

Die Postdoktoranden Zonggiang Wang und Bimal Koirala aus dem Brady-Labor durchsuchten zunächst eine riesige Datenbank mit genetischen Sequenzen nach vielversprechenden bakteriellen Genen, von denen angenommen wurde, dass sie an der Abtötung anderer Bakterien beteiligt sind und die bisher noch nicht untersucht worden waren. Das "cil"-Gencluster, das in diesem Zusammenhang noch nicht erforscht worden war, stach durch seine Nähe zu anderen Genen hervor, die an der Herstellung von Antibiotika beteiligt sind. Die Forscher gaben die relevanten Sequenzen in einen Algorithmus ein, der eine Handvoll von Verbindungen vorschlug, die cil wahrscheinlich produziert. Eine dieser Verbindungen, die passenderweise Cilagicin genannt wurde, erwies sich als aktives Antibiotikum.

Cilagicin tötete Gram-positive Bakterien im Labor zuverlässig ab, schadete menschlichen Zellen nicht und behandelte (nach chemischer Optimierung für den Einsatz bei Tieren) erfolgreich bakterielle Infektionen bei Mäusen. Besonders interessant ist, dass Cilagicin gegen mehrere arzneimittelresistente Bakterien wirksam war, und selbst wenn es gegen Bakterien eingesetzt wurde, die speziell gegen Cilagicin gezüchtet wurden, setzte sich die synthetische Verbindung durch.

Brady, Wang, Koirala und Kollegen stellten fest, dass Cilagicin durch die Bindung zweier Moleküle, C55-P und C55-PP, wirkt, die beide zur Aufrechterhaltung der bakteriellen Zellwände beitragen. Bestehende Antibiotika wie Bacitracin binden eines dieser beiden Moleküle, aber nie beide, und Bakterien können solchen Medikamenten oft widerstehen, indem sie mit dem verbleibenden Molekül eine Zellwand zusammenschustern. Das Team vermutet, dass die Fähigkeit von Cilagicin, beide Moleküle auszuschalten, eine unüberwindbare Barriere darstellen könnte, die eine Resistenz verhindert.

Cilagicin ist noch weit von Versuchen am Menschen entfernt. In Folgestudien wird das Brady-Labor weitere Synthesen durchführen, um die Verbindung zu optimieren, und sie in Tiermodellen gegen verschiedene Krankheitserreger testen, um festzustellen, bei welchen Krankheiten sie am wirksamsten sein könnte.

Über die klinischen Auswirkungen von Cilagicin hinaus zeigt die Studie jedoch eine skalierbare Methode auf, die Forscher zur Entdeckung und Entwicklung neuer Antibiotika nutzen könnten. "Diese Arbeit ist ein hervorragendes Beispiel dafür, was in einem Gencluster verborgen sein kann", sagt Brady. "Wir glauben, dass wir mit dieser Strategie eine große Anzahl neuartiger natürlicher Verbindungen erschließen können, die hoffentlich einen aufregenden neuen Pool von Arzneimittelkandidaten bilden werden."