Nicht einzelne Gene, sondern die "Mutationssignaturen" vieler Gene sind der Schlüssel zu besseren Krebstherapien
Die Krebstherapie beruht zunehmend auf einem personalisierten Ansatz, bei dem genetische Veränderungen in einem individuellen Tumor zur Bestimmung der besten therapeutischen Strategie herangezogen werden können. In vielen Fällen gehörte zu diesen genetischen Veränderungen bisher eine so genannte "Treibermutation", die das Ansprechen auf ein Medikament vorhersagen würde. So sagen beispielsweise Mutationen im BRAF-Gen bei Melanomen das Ansprechen auf BRAF-Hemmer voraus, und Amplifikationen im ERBB2-Gen bei Brustkrebs das Ansprechen auf ERBB-Hemmer.
Ausschnitt aus den 96 Trinukleotid- und 4 Indel-Mutationsspektren der in der Studie abgeleiteten Zell 41 liniensignaturen.
IRB Barcelona
Diese Beispiele für erfolgreiche Medikamentenmarker sind jedoch noch recht selten. Für viele mutierte Treibergene gibt es keine spezifischen Medikamente, die gegen sie gerichtet sind. Außerdem sprechen die Tumore verschiedener Patientinnen sehr unterschiedlich auf Medikamente an, und diese Variabilität steht oft nicht mit den Mutationen der Treibergene in Verbindung.
Forscher am IRB Barcelona unter der Leitung von Dr. Fran Supek, ICREA-Forscher und Leiter des Genome Data Science Lab, haben herausgefunden, dass so genannte "Mutationssignaturen" die Aktivität verschiedener Medikamente, die auf Krebszellen vieler Tumorarten angewendet werden, genau vorhersagen können. Diese "Mutationssignaturen" stammen nicht von Treibergenen, sondern spiegeln eine Sammlung von Mutationen wider, die im gesamten Genom eines Tumors zu finden sind. Die Mutationssignaturen können beispielsweise darauf hinweisen, dass der Tumor Schwierigkeiten beim Kopieren oder Reparieren der DNA hat, was ihn für eine Therapie zugänglicher machen kann.
"Wir haben statistische Analysen mit Methoden des maschinellen Lernens durchgeführt und dabei die Genome von Krebszellen, ihre Reaktion auf verschiedene Medikamente und ihre Reaktion auf Gene Editing-Experimente gemeinsam betrachtet. Überraschenderweise hat unsere Analyse ergeben, dass die 'klassischen' genetischen Marker wie Treibergenmutationen oder Kopienzahlveränderungen bei der Vorhersage des Ansprechens auf Medikamente oft weniger aussagekräftig sind als die genetischen Marker mit Mutationssignatur", erklärt Dr. Supek.
Verschiedene DNA-Reparaturdefekte machen Krebszellen für viele Medikamente leichter angreifbar
In dieser Studie wurden zahlreiche statistische Vorhersagen gefunden, die eine beobachtete Mutationssignatur mit dem Ansprechen (oder Nichtansprechen) auf ein Krebsmedikament in Verbindung bringen. Es war bereits bekannt, dass eine bestimmte Art von Defekt in den so genannten BRCA-Genen - die Brust-, Eierstock- und Prostatakrebs verursachen können - das Ansprechen auf Medikamente vorhersagt, die auf den BRCA-Mangel abzielen. Dieser Mangel hinterlässt auch eine Mutationssignatur im Genom, d. h. bestimmte Arten von Deletionen (entfernte DNA), die signalisieren können, dass der Tumor mit Medikamenten, die auf den BRCA-Mangel abzielen, behandelbar ist.
In der aktuellen Studie haben Forscher des IRB Barcelona unter der Leitung der Marie-Curie-Postdoc-Stipendiatin Dr. Jurica Levatić, jetzt Postdoc am Jozef-Stefan-Institut in Slowenien, gezeigt, dass dies nur ein Beispiel von vielen ist: Verschiedene Arten von DNA-Reparaturmängeln, wie z. B. Defekte in der "genomischen Rechtschreibprüfung" (DNA-Mismatch-Reparatur), können Krebszellen für die Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Medikamenten prädisponieren. Da bei Tumoren die DNA-Reparaturmechanismen gestört sind, würden diese voraussichtlichen Therapien die Krebszellen eher abtöten und die gesunden Zellen verschonen.
Eine frühere Exposition gegenüber mutagenen Chemikalien, einschließlich Medikamenten, kann Krebszellen resistent gegen künftige Therapien machen
Die statistischen und maschinellen Analysen in dieser Arbeit, die von Marina Salvadores, einer Doktorandin im Genome Data Science-Labor, durchgeführt wurden, können Datenbanken aus früheren Experimenten miteinander verbinden, in denen viele Medikamente an Krebszellen getestet wurden, die in vitro (im Labor) wachsen. Darüber hinaus wurden in diese Studie auch experimentelle Daten zum "Gene Editing" integriert, bei denen CRISPR verwendet wurde, um verschiedene Zielgene von Medikamenten in denselben Arten von Krebszellen auszuschalten. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern, die Zielgene von Medikamenten mit medikamentösen Behandlungen in Verbindung zu bringen, was ihre wichtigste Erkenntnis, dass Mutationssignaturen die Aktivität von Medikamenten bei Krebs vorhersagen, untermauerte.
Interessanterweise waren die Krebszellen, die genomische "Narben" (Mutationssignaturen) einer früheren Exposition gegenüber mutagenen Chemikalien aufwiesen, tendenziell resistent gegen verschiedene Chemotherapeutika. Eine mögliche Erklärung hierfür beruht auf dem bekannten Mechanismus, durch den beispielsweise Hirnkrebszellen während der Behandlung mit dem mutagenen Medikament TMZ ihre DNA-Reparatursysteme ausschalten können, was sie dauerhaft in widerstandsfähige, hypermutierende Zellen verwandeln könnte, die gegen eine Reihe künftiger Behandlungen resistent sind.
Die Studie legt nahe, dass diese Art der Anpassung bei Krebs häufig vorkommt. Dies hat potenzielle Auswirkungen, da Tumore, die durch Mutagenexposition verursacht werden, z. B. durch Tabakkonsum in der Lunge oder UV-Licht auf der Haut, schwieriger zu behandeln sein könnten, da die Zellen möglicherweise ein langfristiges "Gedächtnis" für den Umgang mit DNA-Schäden haben.
Die Algorithmen, mit denen die Mutationssignaturen identifiziert und mit der Anfälligkeit für Arzneimittel in Verbindung gebracht werden, sind frei zugänglich. Künftige Arbeiten des Labors werden sich darauf konzentrieren, diese Vorhersagealgorithmen an Patientendaten zu testen und so die Herausforderung zu bewältigen, dass es nur wenige öffentliche Genomdaten von Patienten gibt, die mit randomisierten klinischen Studien korrelieren.
Hinweis: Dieser Artikel wurde mit einem Computersystem ohne menschlichen Eingriff übersetzt. LUMITOS bietet diese automatischen Übersetzungen an, um eine größere Bandbreite an aktuellen Nachrichten zu präsentieren. Da dieser Artikel mit automatischer Übersetzung übersetzt wurde, ist es möglich, dass er Fehler im Vokabular, in der Syntax oder in der Grammatik enthält. Den ursprünglichen Artikel in Englisch finden Sie hier.
Originalveröffentlichung
Weitere News aus dem Ressort Wissenschaft
Holen Sie sich die Life-Science-Branche in Ihren Posteingang
Ab sofort nichts mehr verpassen: Unser Newsletter für Biotechnologie, Pharma und Life Sciences bringt Sie jeden Dienstag und Donnerstag auf den neuesten Stand. Aktuelle Branchen-News, Produkt-Highlights und Innovationen - kompakt und verständlich in Ihrem Posteingang. Von uns recherchiert, damit Sie es nicht tun müssen.
