Neuer genetischer Mechanismus erklärt die größten Riesen der Geschichte
Internationales Team erklärt genetische Ursachen des X-chromosomalen Akrogigantismus (X-LAG)
Gigantismus ist eine Krankheit, die durch einen Überschuss an Wachstumshormonen (Growth Hormone oder GH) verursacht wird. Unter den betroffenen Patienten gibt es einige, die an einer seltenen X-chromosomalen Form der Krankheit (X-LAG) leiden. Forscher des andalusischen Zentrums für Entwicklungsbiologie (CABD, CSIC-UPO) haben an einer internationalen Studie teilgenommen, die zeigt, dass Patienten mit X-LAG eine genetische Anomalie (eine Duplikation) aufweisen, die eine Region des X-Chromosoms physisch verändert. Dies führt zu einer Überexpression des GPR101-Gens, einem wichtigen Stimulator der GH-Sekretion. Dieser genetische Mechanismus, der im American Journal of Human Genetics veröffentlicht wurde, erklärt das Überwachstum der größten Menschen der Geschichte und öffnet die Tür zum Verständnis unerklärlicher genetischer Pathologien.
Symboldbild
Schäferle / Pixabay
Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass das Genom auf lokaler Ebene in hohem Maße in genomischen Einheiten, den so genannten Topologischen Assoziationsdomänen (TADs), organisiert ist. Diese Einheiten sind durch Grenzen isoliert, die bestimmte Interaktionen zwischen Genen und Enhancern erleichtern, während Interaktionen außerhalb der TAD verringert werden. Bei X-LAG unterbricht eine Duplikation die normale TAD um GPR101 und verbindet GPR101 neu, um mit neuen Verstärkern zu interagieren, wodurch eine neue TAD (neoTAD) entsteht. In dieser Studie, die in Zusammenarbeit mit dem Humanitas Research Hospital (Mailand, Italien) und dem Universitätsklinikum der Universität Lüttich (Belgien) durchgeführt wurde, konnte zum ersten Mal nachgewiesen werden, dass ein pathologischer Mechanismus, die so genannte TADopathie, in der Endokrinologie Krankheiten verursacht.
Stimulation durch Wachstumshormone
Laut Martin Franke, CABD-Forscher und Hauptautor der neuen Studie, "stellen diese TADs und ihre Grenzen einen neuen Rahmen für die Identifizierung genetischer Krankheitsmechanismen dar. Anstelle von Mutationen, die die Sequenz eines Gens verändern, können Duplikationen oder Deletionen, die die TAD-Grenzen stören, die TADs neu anordnen (TADopathien). Die Gene kommen dann in Kontakt mit regulatorischen Sequenzen, den so genannten Enhancern, die normalerweise andere Gene regulieren - ein Mechanismus, der als Enhancer Hijacking bezeichnet wird. Die zugrundeliegende TADopathie bei X-LAG schafft eine neoTAD für GPR101". Franke und Kollegen beschrieben erstmals das neoTAD-Phänomen als Ursache für eine seltene Form von angeborenen Gliedmaßenfehlern. "Als wir das erste Mal über X-LAG sprachen, wurde unsere Aufmerksamkeit sofort auf das neoTAD-Konzept gelenkt, und wir waren fasziniert, dass der bei einer seltenen Krankheit entdeckte Mechanismus möglicherweise X-LAG erklären könnte".
Das Konzept der neoTAD-Bildung veranlasste die Forscher, die lokale Chromatinarchitektur bei Patienten mit X-LAG zu untersuchen. X-LAG ist eine einzigartige pädiatrische Form des Gigantismus, die weltweit nur bei 40 Patienten beschrieben wurde und genau der Krankheit entspricht, an der die größten jemals aufgezeichneten Menschen, wie Robert Pershing Wadlow (2,72 m) und Julius Koch (2,59 m), litten. Adrian Daly (Universitätsklinikum Lüttich, Belgien), Hauptautor der Studie und der ursprünglichen Beschreibung von X-LAG im Jahr 2014, sagt: "Seit unserer Entdeckung von X-LAG im Jahr 2014 und unserer anschließenden Beschreibung von GPR101 als starkem Stimulator der Wachstumshormonsekretion war es uns ein Rätsel, wie eine einfache Duplikation des GPR101-Gens zu einem enormen Anstieg der GPR101-Proteinspiegel in Tumoren von X-LAG-Patienten führen konnte. Diese neue Entdeckung über GPR101 und seine Deregulierung durch die Bildung von neoTAD beantwortet diese wichtige Frage".
Ein besseres Bewusstsein für die Rolle der Störung der TAD-Grenze bei der Krankheit wird dazu beitragen, andere ungelöste genetische Störungen anzugehen. Laut Giampaolo Trivellin (Humanitas Research Hospital, Mailand), Hauptautor der ursprünglichen Beschreibung von X-LAG und der neuen Studie, "ist X-LAG unseres Wissens nach die erste TADopathie, die in der Endokrinologie beschrieben wurde, aber wir glauben, dass es nicht die letzte sein wird. Das endokrine System ist sehr komplex, und subtile genetische Veränderungen während der Entwicklung können massive Auswirkungen auf Körperwachstum, Stoffwechsel und Fruchtbarkeit haben. Da wir nun wissen, dass eine Störung der normalen DNA-Topologie X-LAG erklären kann, können wir dieses Paradigma nutzen, um die Regulierung des GPR101-Gens zu erforschen und auch nach neuen TADopathien in der Endokrinologie zu suchen".
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