Patentierte Moleküle, die der Wirkung des gebräuchlichsten gerinnungshemmenden Medikaments entgegenwirken

Forscher identifizieren Moleküle, die die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin umkehren

11.03.2022 - Spanien

In einer Studie, die von Wissenschaftlern des Instituts für fortgeschrittene Chemie Kataloniens (IQAC-CSIC) des Spanischen Nationalen Forschungsrats (CSIC) durchgeführt wurde, sind mehrere Moleküle entdeckt und synthetisiert worden, die die Wirkung des gängigsten gerinnungshemmenden Medikaments hemmen. Dieses Medikament ist sehr nützlich für die Behandlung von Patienten mit Thromboserisiko, aber in vielen Fällen ist es unerlässlich, seine Wirkung zu blockieren, wenn diese Patienten vor einer Operation stehen, um unkontrollierte Blutungen zu vermeiden. Zwei dieser Moleküle wurden mit sehr guten Ergebnissen in Mausversuchen getestet, was der erste Schritt zur Entwicklung möglicher Medikamente sein könnte. Die Forschungsergebnisse wurden patentiert und in The Journal of Medicinal Chemistry (ACS) veröffentlicht.

Im Jahr 2018 wurde der Konzeptnachweis als Hot Paper in der Angewandten Chemie International Edition veröffentlicht. Die Forscher nutzten dynamische kombinatorische chemische Systeme und erzielten ein einfaches Molekül, das die Wirkung von Heparin, dem am häufigsten verwendeten gerinnungshemmenden Medikament, in vitro hemmt. In dieser Arbeit hat das Team unter der Leitung von Ignacio Alfonso vom Institut für fortgeschrittene Chemie in Katalonien dieselbe Methodik für ein breiteres Screening verwendet, wodurch sie Moleküle mit größerem Potenzial entdeckten, die den Sprung zu Ex-vivo- und In-vivo-Tests mit Mäusen schaffen konnten. "Die Gerinnungstests an Mäusen zeigen, dass die optimierten Moleküle starke Gegenmittel sind, die als Heparin-Umkehrmedikamente eingesetzt werden können", erklärt der Forscher.

Heparin wird in der Klinik vor allem als Antikoagulans, aber auch als Antiviren- und Krebsmedikament eingesetzt. Darüber hinaus wurde seine Verwendung durch die Covid-19-Pandemie wiederbelebt, da es nun als vorbeugende Behandlung von Thromben bei Coronavirus-Patienten und schwangeren Frauen eingesetzt wird. "Obwohl es sich um eines der am häufigsten verwendeten blutgerinnungshemmenden Medikamente handelt, ist es nicht ungefährlich, und es ist wichtig, über eine wirksame und vielfältige Palette von Gegenmitteln zu verfügen", sagt Alfonso.

"Die Behandlung mit Heparin ist bei Patienten, bei denen das Risiko besteht, dass sie Blutthromben entwickeln, sehr verbreitet. In einigen Fällen kommt es jedoch zu allergischen Reaktionen oder Überdosierungen, die zu erheblichen Hämatomen oder sogar unkontrollierten Blutungen führen", betont der Forscher. "Dies ist besonders kritisch bei Patienten unter Heparinbehandlung, die dringend oder ungeplant operiert werden müssen (z. B. nach einem schweren Trauma oder einem kardiovaskulären Unfall). In diesen Fällen ist die Hemmung des zirkulierenden Heparins im Blutkreislauf unerlässlich, um Komplikationen durch übermäßige Blutungen zu vermeiden", fügt er hinzu.

Derzeit gibt es Protaminsulfat als Gegenmittel, um die Wirkung von Heparin zu neutralisieren, aber es handelt sich um ein Medikament mit hohem Molekulargewicht, das Nachteile haben kann. Bislang gibt es auf dem Markt kein kleines Molekül, das die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin hemmt. "Die Suche nach Heparin-Antidots auf der Basis kleiner Moleküle bleibt aufgrund der physikochemischen Eigenschaften dieses anionischen Polysaccharids eine Herausforderung", sagt Alfonso.

Auch bei dieser Arbeit wurde die Methodik der dynamischen kombinatorischen Chemie angewandt, die in einem einzigen Prozess die Auswahl, Identifizierung und Vorbereitung von Molekülen für eine bestimmte Anwendung kombiniert und so die Entwicklung neuer funktioneller Verbindungen beschleunigt. Die begrenzten strukturellen Informationen und die Heterogenität des Heparinmoleküls machen es zu einem guten Kandidaten für die dynamische kombinatorische Chemie, da diese Methode keine detaillierten Kenntnisse über die Struktur des Zielmoleküls erfordert.

"Die Ergebnisse dieser Untersuchung unterstreichen den Erfolg dieser Methodik. Darüber hinaus wurde eine ausgezeichnete Korrelation zwischen den Screening-Ergebnissen und der Hemmung von Heparin mit In-vitro-Enzymtests festgestellt, aus denen eine kleine Sammlung von Molekülen mit guter Aktivität gewonnen wurde. Aus dieser Molekülbatterie zeigten zwei von ihnen deutlich bessere In-vitro-Aktivitäten als die 2018 erhaltenen und wurden daher in In-vivo-Tests mit ausgezeichneten Ergebnissen getestet", erklärt die Forscherin. "Diese Studie stellt eine endgültige Validierung unseres Ansatzes dar", so Alfonso abschließend.

Daher erweist sich die Projektion der dynamischen kombinatorischen Chemie als ein sehr leistungsfähiges Instrument für die Entdeckung neuer Meilensteine in der künftigen Arzneimittelentwicklung, wo herkömmliche Ansätze nur sehr schwer erfolgreich waren.

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Originalveröffentlichung

Daniel Carbajo, Yolanda Pérez, Marta Guerra-Rebollo, Eva Prats, Jordi Bujons and Ignacio Alfonso; "Dynamic combinatorial optimization of in vitro and in vivo heparin antidotes."; The Journal of Medicinal Chemistry.

https://www.bionity.com/de/news/1175166/patentierte-molekuele-die-der-wirkung-des-gebraeuchlichsten-gerinnungshemmenden-medikaments-entgegenwirken.html