Wie das Medikament Plitidepsin die Vermehrung von SARS-CoV-2 in Zellen hemmt
Es wirkt auf die Zellen und verhindert die Bildung von Räumen, in denen sich das Virus vermehrt
Eine von Forschern des spanischen Nationalen Forschungsrates (CSIC) geleitete Studie hat gezeigt, wie das Medikament Aplidin (Plitidepsin) die Vermehrung des Coronavirus SARS-CoV-2 in menschlichen Zellen hemmt: Das Medikament verhindert die Bildung von Zellkompartimenten, in denen sich das Virusmaterial vermehrt. Auf diese Weise greift es in die Zellen ein und verhindert das Fortschreiten der Virusinfektion. Seine Funktionsweise stärkt sein Potenzial zur Bekämpfung künftiger Varianten von SARS-CoV-2, da dieser Schritt der Virusreplikation allen Varianten des Virus gemeinsam ist. Die Studie, die derzeit geprüft wird, wurde gestern auf der Konferenz über Retroviren und opportunistische Infektionen (CROI) in Barcelona vorgestellt.
Mikroskopische Aufnahme von SARS-CoV-2-Virionen.
NIAID
Das Medikament Plitidepsin, das unter dem Namen Aplidin vermarktet wird, hat sich in Laborexperimenten als eines der wirksamsten Medikamente zur Blockierung der Replikation von SARS-CoV-2 erwiesen. "Als wir diese Studie in Angriff nahmen, um die antivirale Aktivität von Plitidepsin in der Zelle zu analysieren, hatten wir nicht erwartet, dass wir entdecken würden, dass das Ziel in einem so frühen Stadium der SARS-CoV-2-Replikation liegt", erklärt Cristina Risco, Forscherin am Nationalen Zentrum für Biotechnologie (CNB-CSIC) und Co-Leiterin der Studie mit Forschern des IrsiCaixa AIDS-Forschungsinstituts, des Forschungszentrums für Tiergesundheit (IRTA-CReSA) und des Pharmaunternehmens PharmaMar.
Das Medikament würde ein Molekül in der Wirtszelle blockieren, das notwendig ist, damit SARS-CoV-2 Bläschen bilden kann, in denen neue Viren gebildet werden. Im Gegensatz zu den meisten antiviralen Mitteln wirkt Plitidepsin - ein Medikament, das sich derzeit in einer klinischen Phase III-Studie befindet - auf die Wirtszelle und nicht auf das Virus und blockiert wesentliche Prozesse, die die verschiedenen Varianten von SARS-CoV-2 gemeinsam haben. Dies macht es zu einem potenziellen Instrument zur Bekämpfung nicht nur des aktuellen SARS-CoV-2, sondern auch künftiger Varianten, die möglicherweise auftauchen.
Verhinderung der Replikation von SARS-CoV-2 von Anfang an
Die Forscher, die die Studie durchgeführt haben, haben in Zellkulturen im Labor nachgewiesen, dass geringe Mengen von Plitidepsin 48 Stunden nach einer SARS-CoV-2-Infektion die Fähigkeit des Virus, sich zu vermehren, hemmen können. "Mit Hilfe der Elektronenmikroskopie konnten wir feststellen, dass sich in Gegenwart des Medikaments die Doppelmembranbläschen, die zellulären Kompartimente, in denen sich das genetische Material von SARS-CoV-2 repliziert, nicht bilden. Wir vermuten, dass dies daran liegt, dass die Nichtstrukturproteine des Virus, die für die Bildung dieser Bläschen notwendig sind, durch die Wirkung des Medikaments nicht gebildet werden", sagt Martin Sachse, Forscher am CNB-CSIC und am Instituto de Salud Carlos III und Erstautor der Studie.
Das Team hat außerdem mit Hilfe von Immunfärbetechniken nachgewiesen, dass sich keine neuen Viruspartikel bilden. "Wir können bestätigen, dass Plitidepsin zu einem sehr frühen Zeitpunkt im viralen Infektionszyklus wirkt, nämlich in dem Moment, in dem das genetische Material von SARS-CoV-2 den Befehl zur Produktion von viralen Proteinen gibt, die die Kompartimente bilden, in denen die Viren ihr genetisches Material replizieren und die Synthese neuer Viren steuern", fügt Nuria Izquierdo-Useros, leitende Forscherin bei IrsiCaixa und Co-Leiterin der Studie, hinzu. Die Forscher ihrerseits begrüßen die Tatsache, dass eine niedrige Konzentration von Plitidepsin eine starke antivirale Wirkung erzielt.
Eine Behandlung zur Bekämpfung verschiedener Varianten
Im Allgemeinen haben Viren nur wenige therapeutische Ziele für Medikamente. Außerdem können diese Ziele aufgrund ihrer Mutationsfähigkeit nicht mehr wirksam sein. Daher kann die Suche nach hochkonservierten Punkten im viralen Replikationszyklus bei der Entwicklung von antiviralen Arzneimitteln mit breitem Wirkungsspektrum sehr nützlich sein. "Einer der Vorteile von Plitidepsin gegenüber anderen Virostatika besteht darin, dass es nicht direkt auf das Virus einwirkt, sondern ein von der Zelle stammendes Molekül blockiert, das für die Replikation von SARS-CoV-2 wesentlich ist. Damit ist es ein hervorragender Kandidat für die Bekämpfung anderer SARS-CoV-2-Varianten, die möglicherweise auftauchen", schlussfolgern Cristina Risco und Nuria Izquierdo-Useros.
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Originalveröffentlichung
Martin Sachse, Raquel Tenorio, Isabel Fernández de Castro, Jordana Muñoz-Basagoiti, Daniel Perez-Zsolt, Dàlia Raïch-Regué, Jordi Rodon, Alejandro Losada, Pablo Avilés, Carmen Cuevas, Roger Paredes, Joaquim Segalés, Bonaventura Clotet, Júlia Vergara-Alert, Nuria Izquierdo-Useros, Cristina Risco.; "Unraveling the antiviral activity of plitidepsin by subcellular and morphological analysis."; Biorxiv.
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